课件：第十章抗菌药物的合理应用.ppt

第十章 抗菌药物的合理应用,广东药学院 药科学院 药理系 王素军,1,2019,-,目的和内容,掌握抗菌药临床应用的基本原则 熟悉抗菌药物的PK/PD参数与合理用药 了解MPC,MSW理论。,2,2019,-,国内抗菌药物现状,使用率高 选用的起点高 耐药现象严重 不合理联用率高 用药时间长 细菌培养和药敏试验率低,3,2019,-,抗菌药物应用不合理类型(835例分析),2019,-,4,5,2019,-,原因分析,政策失当和管理不力 教育和培训不够 市场误导 不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷 临床医生行为的惯性和惰性 诊断的不确定性 临床微生物学不受重视 缺少指导性的用药指南 如何正确使用抗菌药物？,6,2019,-,第1节 抗菌药物临床应用的基本原则,一、严格按照适应症选用药物。 二、根据患者的生理、病理状况合理用药。 三、制定抗菌药物治疗方案的原则。 四、严格控制抗菌药物的预防用药 五、防治联合用药的滥用 六、严格执行抗菌药物分级管理制度,2019,-,7,一、严格按照适应症选用药物,明确诊断：临床诊断、病原诊断 合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应，参考课本表10-1 杜绝不必要用药：如病毒感染 避免局部用药 控制预防用药 合理联合用药,有的放矢,8,2019,-,二、根据患者的生理、病理状况合理用药,高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,9,2019,-,新生儿患者抗菌药物的应用,避免应用毒性大的抗菌药物 避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物 氯霉素、磺胺药、喹诺酮、四环素类、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类 主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用 应用时应按日龄调整给药方案,2019,-,10,小儿患者抗菌药物的应用,慎用氨基糖苷类药物 避免应用四环素类 避免应用氟喹诺酮类 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需注意不良反应如过敏，头孢曲松；头孢氨苄的消化道腹泻等,2019,-,11,妊娠期患者抗菌药物的应用,需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用 对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效 药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况,2019,-,12,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,2019,-,13,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳 乳汁中含量较高 喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑 乳汁含量较低 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,2019,-,14,老年患者抗菌药物的应用,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药 正常治疗量的2/31/2 宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物 应尽可能避免使用 氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量,15,2019,-,基本原则： 尽量避免使用肾毒性抗菌药物 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法,肾功能减退患者抗菌药物的应用,2019,-,16,内生肌酐清除率,男 ,140 年龄 血肌酐,标准体重(kg) 72,17,2019,-,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验 正常值 轻度 中度 重度 内生肌酐清除率 90120 5080 1050 442 血尿素氮(mmol/l) 3.25.4 7.112.5 12.521.4 21.4 血非蛋白氮 14.325 28.642.8 42.871.4 71.4 (mmol/l),肾功能减退,注：新 旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl 血尿素氮值2.8mg/dl 血非蛋白氮1.4mlg/dl,2019,-,18,减 量 法,轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,19,2019,-,不减量 大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松 需减量 青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢 避免 氨基糖苷、糖肽类 不用 四环素、土霉素,肾功能减退用药,2019,-,20,肝功能减退患者抗菌药物的应用,主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性-红霉素、林可、克林 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，导致毒性反应-氯霉素、利福平、红霉素酯化物 药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、头孢类 药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷 不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶 慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲 避免四环素类、氯霉素、两性-B、红霉素酯化物,2019,-,21,肾功/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50， 换用以肾脏失 活或者排泄为 主的药物 肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔， 换用肝脏失活或者排泄的药物 联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,2019,-,22,三、制定抗菌药物治疗方案的原则,品种选择 给药剂量 给药途径 给药次数 疗程：一般用至体温正常、症状消退后7296小时。其它败血症、心内膜炎、结核病等需较长疗程治疗。,2019,-,23,四、严格控制抗菌药物的预防用药,内科及儿科预防用药 预防一或二种特定病原体 一段时间内，不能长期 原发疾病可治愈，不能治愈或缓解（免疫缺陷者）不用 不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤 外科手术预防用药 目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染 基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药,抗菌药物临床应用指导原则,24,2019,-,外科围术期抗生素预防性应用有作用 围术期抗生素预防性应用建议(1),2019,-,25,外科围术期抗生素预防性应用有作用 围术期抗生素预防性应用建议(2),2019,-,26,各类手术预防用药选择,手术类型 可能病原菌 预防用药选择 头颈外、血管外 金葡、凝固酶阴性 第一代头孢为主， 乳房、心脏等 的葡萄球菌 头孢呋辛、头孢曲松 胸（食管、肺） 金葡、凝固酶阴性 第一代头孢为主， 的葡萄球菌、肺炎 头孢呋辛、头孢曲松 球菌、革兰氏阴性 杆菌 胃、十二指肠 革兰氏阴性杆菌、 第二代头孢甲硝唑 链球菌、厌氧菌 泌尿道 革兰氏阴性杆菌 头孢呋辛、环丙沙星 妇科 阴性杆菌、肠球菌 头孢呋辛、头孢曲松、 厌氧菌 噻肟甲硝唑,27,2019,-,Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep Infections,Staphylococcus Streptococcus,Gram- negative Bacilli,Anaerobes,Superficial infection,Deep infection,Adapted from Nichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.,外科围术期抗生素预防性应用种类,2019,-,28,抗菌药物预防应用 Anti-infective Prophylaxis,围手术期和/或手术中应用抗菌药物以减少术后感染,预防的目标-加强宿主防御机制，在细菌入侵时减少细菌接种量 应用抗菌药物-以询证医学支持的方式 预防应用抗菌药物-是辅助手段，并不能代替娴熟的外科技术,29,2019,-,五、防治联合用药的滥用,病原菌未明的严重感染 单一抗菌药未能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染 ：阑尾炎 单一抗菌药未能有效控制的心内膜炎或败血症等重症感染。 需长疗程治疗，病原菌易耐药的感染 患者免疫功能低下 降低毒副作用,30,2019,-,六、严格执行抗菌药物分级管理制度,抗菌药物分级（分三类抗菌药物） 非限制使用：安全、有效、不易耐药、价廉 限制使用：具有局限性，使用需主治医师以上开方 特殊使用：不良反应多，需保护的、新上市；使用需相关专业专家会诊同意，副主任医师以上开方，药师严格审核。特殊使用抗菌药物包括以下四类：第4代头孢菌素类（头孢匹罗，头孢噻利）；碳青霉烯类（美罗培南、比阿培南）；多肽类与其他抗菌药（万古霉素、替考拉宁）；抗真菌药（卡泊芬净，伊曲康唑口服剂与注射剂，伏立康唑口服剂与注射剂）,31,2019,-,第二节、抗菌药物的PK/PD参数与合理用药,药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,2019,-,32,药代动力学参数 ,生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC),33,2019,-,抗菌药药效动力学参数,最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。,34,2019,-,抗菌药药效动力学参数,杀菌曲线(time-kill curves): 将不同浓度(如12、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间菌浓度曲线，即杀菌曲线,35,2019,-,抗菌药药效动力学参数 MIC and MBC参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,36,2019,-,抗菌药药效动力学参数,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。具体操作：细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。,37,2019,-,抗菌药药效动力学参数,亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME) 是指细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。,38,2019,-,39,2019,-,将PK参数与MIC整合可提供三个衡量抗菌药物活性强度的PK/PD参数 峰浓度/MIC比率 %TMIC（血药浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的%） 24h-AUC/MIC比率,40,2019,-,41,2019,-,42,2019,-,抗菌作用的类型,第一类抗生素(浓度依赖性) 最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因此24h-AUC/MIC比率和峰浓度/MIC比率是重要的预测抗生素药效的参数 如氨基糖苷类，最佳的峰浓度/MIC比率，为预防耐药性产生，至少应达到 810 又如氟喹诺酮类对抗革兰阴性细菌最佳的24h-AUC/MIC比率应达至约125，而对革兰阳性细菌应达到40 但文献的报道不尽相同,43,2019,-,44,2019,-,第二类抗生素(时间依赖性,短PAE)表现出完全相反的特性 最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时间 因此TMIC这一参数与药效最相一致 如-内酰胺类和红霉素，当血药浓度高于MIC的时间至少占给药间隔时间的 70%时，杀菌作用最强。,45,2019,-,第三类型抗生素 表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，又有一定的持续性作用 最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此24h-AUC/MIC比率与作用强度最一致 如万古霉素24h-AUC/MIC比率需达到125以上，有的甚至认为应高达400以上。,46,2019,-,TMIC 模式图,TMIC大于给药间隔的40%， 则可达到大于85%的临床疗效,2019,-,47,2019,-,48,耐药的产生,Susceptible bacteria,第三节、MPC理论与防细菌耐药突变策略,2019,-,49,耐药的产生,2019,-,50,酶灭活作用图解,被降解的药物,-内酰胺类抗菌素,-内酰胺酶,青霉素结合蛋白,-内酰胺类抗生素的耐药机制,2019,-,51,三、细菌对抗菌药物的耐药性,1999年美国Drlica K教授首先提出了防耐药突变浓度（mutant prevention concentration， MPC）和细菌突变选择窗（Mutant Selection Window, MSW）理论，为优化抗菌药物治疗方案（Cmax MPC ）和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路，也为新药开发提出了新要求。,52,2019,-,一.MPC理论背景,1999年美国Drlica K等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中发现，随着板中喹诺酮类药物浓度增加，平板中菌落出现两次明显下降。MIC99时，由于抗菌药抑制或杀灭了大量敏感性细菌的生长，菌落数出现第一次下降；之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期，DNA核酸序列分析发现，平台期生长的是耐药选择突变菌株（第一步突变菌），随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到浓度增高至某一限度时，琼脂中再无菌落生长，提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长，该浓度即为MPC.显然，当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性富集扩增。MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。,2019,-,53,一.MPC理论的基本概念,改变靶位结构 改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。 增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,54,2019,-,防耐药突变浓度 (MPC),MPC ：是指抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度（防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度） 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测药物在达到清除感染目的同时，能否兼顾防止耐药的产生 新的药效学指标,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,一.MPC理论的基本概念,2019,-,55,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,2019,-,56,野生株,耐药突变株,在自身免疫 系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,2019,-,57,突变选择窗（MSW）,MSW：以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围.细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，常以MIC99（易测定）作为下界，T MSW为血药浓度落在MSW内时间。 MSW是一种新PK/PD模式，将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合起来，直接预测抗菌药引起细菌耐药突变菌株选择的发生，以指导制定最佳给药方案。,2019,-,58,突变选择窗口 (MSW),服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,2019,-,59,和临床疗效的关系,2019,-,60,选择指数（selection index,SI）:MPC/MIC之比。指药物诱导耐药突变株产生的能力。越大能力越强。 选择性压力（ selection pressure）即在抗菌药物浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积。半衰期长而抗菌活性低的抗菌药物，较活性高而半衰期短的药物的选择性压力要大。,2019,-,61,三、MPC的测定方法与研究概况,方法：细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，在接种菌量为