课件：第章抗菌药物概述及青霉素类已打印药理学.ppt

第34章 抗菌药物概述,常用术语: 1. 化学治疗（chemotherapy， 化疗） 对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,2019,-,1,常用术语,2. 抗菌药 具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。,2019,-,2,常用术语,3. 抗生素（antibiotics） 某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。,2019,-,3,常用术语,4. 抑菌药 抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。 5. 杀菌药 具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。,2019,-,4,常用术语,6. 抗菌谱 药物抑制或杀灭病原微生物的范围称为抗菌谱。 仅作用于单个菌种或某属细菌的药物称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效。 抗菌谱广泛的药物称为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，不仅对 G菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。,2019,-,5,常用术语,7. 抗菌活性 抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性 。 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）。 能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）。,2019,-,6,常用术语,8. 化疗指数（ therapeutic index ） 半数致死量（LD50 ）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。 化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。,2019,-,7,常用术语,9.抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为抗菌后效应。,2019,-,8,第35章 内酰胺类抗生素,天然 青霉素类 半合成 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型内酰胺类 化学结构中都有内酰胺环,2019,-,9,-内酰胺类抗生素的结构,2019,-,10,第一节 青霉素类,一、天然青霉素 （一）青霉素的发现 青霉素是人类使用的第一个抗生素，它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现,2019,-,11,青霉素的发现 Flemings Petri Dish,2019,-,12,（一）青霉素的发现,1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。 1943年美国开始用青霉素治疗战争中的创伤感染。,2019,-,13,（一）青霉素的发现,1944年英美军队大量使用青霉素治疗伤病员。 1945年Fleming， Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。 1953年国产青霉素在上海试制成功。,2019,-,14,抗生素： 由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。 受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。,2019,-,15,天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。,2019,-,16,青霉素的基本结构:,6APA,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链 R1为苄基（ -CH2） 又称苄青霉素,2019,-,17,（二） 体内过程,1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破 坏。需肌内注射或静脉滴注。 肌注：半衰期0.51h，作用维持46h。细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌注2次。,2019,-,18,(二) 体内过程,2、不易透过血脑屏障，在脑脊液中浓度较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。 3、以原形经肾脏排泄，约10%经肾小球滤过，90经肾小管分泌。 丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。,2019,-,19,(三) 抗菌谱,繁殖期杀菌 大多数 G球菌、 G杆菌、G-球菌;强大 少数 G-杆菌（流感杆菌、百日咳鲍特菌有效） 对螺旋体和放线菌有效,2019,-,20,(四) 临床应用,1. 首选用于敏感的G球菌感染 溶血性链球菌 扁桃体炎 肺炎球菌 中耳炎 敏感的葡萄球菌 大叶性肺炎 蜂窝织炎 草绿色链球菌 心内膜炎（特大剂量） 肠球菌,2019,-,21,(四) 临床应用,2. 首选用于敏感的G杆菌感染 白喉杆菌白喉 破伤风杆菌破伤风 必须加用抗毒素，中和外毒素 破伤风溶血毒素心脏毒性 破伤风痉挛毒素骨骼肌痉挛 白喉毒素组织坏死 梭状芽胞杆菌气性坏疽 碳疽芽胞杆菌碳疽病,2019,-,22,(四) 临床应用,3. G球菌 脑膜炎双球菌流行性脑脊髓膜炎 （大剂量），与SD 并列为首选药 淋球菌淋病（耐药菌株日益增多，需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。 ）,2019,-,23,(四) 临床应用,4.首选用于敏感的致病螺旋体和放线菌 钩端螺旋体钩端螺旋体病 梅毒螺旋体梅毒 回归热螺旋体回归热 放线菌放线菌病,2019,-,24,(五) 抗菌作用机制,细胞浆,细胞壁,细胞膜,525个大气压,2019,-,25,(五) 抗菌作用机制,G菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。,2019,-,26,2019,-,27,2019,-,28,(五) 抗菌作用机制,内酰胺类抗生素能抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，使水分不断渗入，导致菌体肿胀破裂死亡。 增加细胞壁自溶酶活性，使细菌溶解。,2019,-,29,(五) 抗菌作用机制,繁殖期的细菌需要合成大量细胞壁粘肽，因此青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，对已经合成了细胞壁处于静止期的细菌作用弱。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。,2019,-,30,（六）细菌的耐药性,固有耐药性：由细菌基因决定的，可代代相传的天然耐药性。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。 获得性耐药性：耐药基因是后天获得的，多由质粒介导，也可由染色体介导。抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，称为细菌的耐药性。 耐药基因的转移：垂直传递给子代 在细菌间水平转移,2019,-,31,（六）细菌的耐药性,多重耐药性（Multiple Resistance）： 某种致病微生物对多种作用机制不同的抗感染药物产生的耐药性。 交叉耐药性（Cross Resistance）： 致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。 完全交叉耐药性 部分交叉耐药性,2019,-,32,耐药性产生的机制,1. 金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生内酰胺酶，能使青霉素的内酰胺环裂解而失去抗菌活性。 2. 细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs ，使青霉素失去靶位。,2019,-,33,内酰胺酶作用点,2019,-,34,为什么G菌对青霉素不敏感？,1. G菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。 2. G菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。 3. G菌胞浆渗透压较低。 4. 有些G菌能产生内酰胺酶。,2019,-,35,（七）不良反应,1 过敏反应 发生率是各种抗生素中最高的，约5%10%。 皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水肿 过敏性休克（0.51/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等。,2019,-,36,（七）不良反应,过敏性休克急救： 立即皮下或肌注肾上腺素 严重时，稀释后静注或静滴 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，还有升压和强心作用，是必备的抢救药品。,2019,-,37,过敏性休克防治措施,详细询问过敏史，过敏者禁用。 用药前应做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。,2019,-,38,（七） 不良反应,2. 局部刺激 肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。 3. 高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。,2019,-,39,二、半合成青霉素,青霉素的优点： 对敏感菌杀菌力强、毒性低、价格便宜 缺点： 对G杆菌无效、不耐酸故不能口服、容易被内酰胺酶水解破坏等。临床应用受到一定限制。,2019,-,40,二、半合成青霉素,以6APA为基础不同侧链 1. 耐酸青霉素类 2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类 3. 氨苄西林类 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 5. 主要作用于G菌的青霉素类 与青霉素有交叉过敏性,2019,-,41,1. 耐酸青霉素类,青霉素V ( 苯氧甲基青霉素， Penicillin V） 非萘西林 ( Phenethicillin，苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素） 阿度西林 ( Azidocillin ) 环己西林 ( Ciclacillin ),2019,-,42,1. 耐酸青霉素类,特点： 1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。 2.耐酸，口服吸收好。 临床应用: G球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等 感染恢复期的巩固治疗 防止感染复发的预防用药,2019,-,43,2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,注射：甲氧西林 ( 新青I，甲氧苯青霉素， Meticillin，Methicillin ) 注射和口服： 苯唑西林 (苯唑青霉素，新青霉素，Oxacillin），临床常用 氯唑西林 ( 邻氯西林，Cloxacillin ) 双氯西林 ( dicloxacillin ) 氟氯西林 ( Feucloxacillin ) 萘夫西林 ( 乙氧萘青霉素，Nafcillin ),2019,-,44,2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,特点：1.抗菌谱同青霉素，但抗菌活 性弱于青霉素 2.耐酶。 主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 耐甲氧西林金葡菌（MRSA):金黄色葡萄菌一旦对甲氧西林产生耐药，将对所有内酰胺类抗生素产生耐药，因为产生了新的PBPs。,2019,-,45,3氨苄西林类,为氨基青霉素类。 常用药物： 氨苄西林 ( Ampicillin , 氨苄青霉素) 阿莫西林(Amoxcillin ，羟氨苄西林) 、 匹氨西林 ( Pivampicillin )等。,2019,-,46,3氨苄西林类,特点： 广谱，对G菌、G菌都有效。对G菌的作用不及青霉素，对G-杆菌有较强作用，对幽门螺旋杆菌有效。 耐酸，可口服。 不耐酶，对内酰胺酶不稳定，对耐药金黄色葡萄球菌无效。,2019,-,47,氨苄西林 ( Ampicillin ),为常用品种，对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用对比青霉素好； 对G杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。,2019,-,48,氨苄西林临床应用： 大肠杆菌 变形杆菌 尿路感染 非溶血性链球菌 流感杆菌 肺炎双球菌 呼吸道感染，,2019,-,49,氨苄西林临床应用： 伤寒沙门菌 志贺菌 胆道和肠道感染 脑膜炎双球菌 肺炎球菌 脑膜炎 流感杆菌,2019,-,50,氨苄西林临床应用： 因耐药菌株日益增多，对重症G杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。 药疹发生率较高(1015)。,2019,-,51,阿莫西林 ( 羟氨苄青霉素，Amoxcillin ),为对位羟基氨苄西林，抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。对肺炎球菌和变形杆菌的杀菌作用强，治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。 对幽门螺旋杆菌作用较强，可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。,2019,-,52,4抗绿脓杆菌广谱青霉素类,特点：抗菌谱广(G ，G-菌），对G-菌作用增强，对绿脓杆菌有效，对变形杆菌抗菌活性较强，对厌氧菌有一定作用。 羧苄西林 ( Carbencillin ) 替卡西林（Ticarcillin ) 呋苄西林 ( Furbenicillin ) 哌拉西林 ( Piperacillin ),2019,-,53,绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）,细胞壁外的糖蛋白磷脂外膜孔径很小，药物不容易透过，即使进入细胞壁间隙少量药物，在与PBPs结合之前，已被局部的内酰胺酶水解，因此大部分青霉素类和头孢菌素类 药物对绿脓杆菌无效或耐药。,2019,-,54,羧苄西林 ( Carbencillin ),不耐酸不耐酶，口服不吸收，需注射给药。 临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路、胆道、肺部、胸膜腔感染，败血症等。 单独用药易产生抗药性，常与庆大霉素合用(须分别注射)。对绿脓杆菌感染需大剂量静滴，现已不用。,2019,-,55,替卡西林（Ticarcillin),抗菌谱与羧苄西林相似，对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强24倍，口服不吸收，需注射给药。 主要用于绿脓杆菌感染，与庆大霉素合用可提高疗效。,2019,-,56,呋苄西林 ( Furbenicillin ),口服不吸收，局部刺激强，不宜肌注。 抗绿脓杆菌的作用较羧苄西林强10倍以上。,2019,-,57,哌拉西林 ( Piperacillin ),低毒，抗菌谱广，抗菌作用强。 对各种G球菌，对G杆菌如绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌等，以及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)均有较强的抗菌活性。 对内酰胺酶不稳定。 与氨基苷类抗生素合用对绿脓杆菌和某些拟杆菌有较强作用。,2019,-,58,5. 主要作用于G菌的青霉素类,美西林（mecillinam） 替莫西林（temocillin） 匹美西林（pivmecillinam） 特点：1.对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G菌作用弱。 2.作用于PBPs，为抑菌药。与其它PBPs抗菌药合用疗效提高。,2019,-,59,第二节 头孢菌素类抗生素,来自头孢菌。天然头孢菌素C裂解可获母核7氨基头孢烷酸(7ACA)，在其侧链R1和R2处引入不同功能基团，半合成了一系列头孢菌素。 1948年发现头孢菌素，从1981年以来其发展比青霉素还快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。,2019,-,60,基本结构:母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）侧链(不同功能基团),7-ACA,2019,-,61,与青霉素类相比,1.抗菌作用机制相似。 2.抗菌谱广，抗菌作用强，对厌氧菌有效。 3.对胃酸和-内酰胺酶的稳定性提高。 4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (510%)。 根据发展次序及作用特点分四代,2019,-,62,第一代头孢菌素,注射：头孢噻吩（cefalothin,先锋) 头孢唑啉（cefazolin,先锋） 头孢乙氰、头孢匹林、头孢西酮 口服：头孢氨苄（cefalexin,先锋）、 头孢羟氨苄(cefadroxil) 注射及口服：头孢拉定（cefradine,先锋）,2019,-,63,第一代头孢菌素的特点：, 对G菌包括耐青霉素金葡菌的抗菌作用较强，对G菌的作用较弱 。 对G菌的内酰胺酶较稳定，但可被G菌的内酰胺酶所破坏。,2019,-,64,第一代头孢菌素的特点：, 对肾有一定的毒性，与氨基苷类抗生素或强利尿剂合用毒性增加。 半衰期短，0.51.0h，脑脊液中浓度低。 主要用于G菌感染，包括耐药金黄色葡萄球菌感染，头孢唑林较常用。口服剂主要用于轻度感染。,2019,-,65,第二代头孢菌素,注射：头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安、头孢尼西、头孢雷特 口服：头孢克洛（cefaclor） 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢呋辛较常用，口服剂头孢克洛较常用。,2019,-,66,第二代头孢菌素特点：, 对G菌的抗菌活性较第一代略差，对G菌的抗菌活性较第一代强，较第三代弱。对多数肠杆菌科细菌有相当活性，对厌氧菌有一定作用，对绿脓杆菌无效。 对多种内酰胺酶较稳定。,2019,-,67,第二代头孢菌素特点：, 对肾脏的毒性较第一代小。 用于G球菌和G-杆菌中敏感菌所致感染，如肺炎；胆道、尿路、皮肤软组织感染；菌血症；骨、关节、腹腔、盆腔等感染。,2019,-,68,第三代头孢菌素,注射：头孢噻肟（cefotaxime) 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢哌酮(cefoperazone） 头孢唑肟（ceftizoxime) 头孢地秦（cefodizime) 头孢他定（ceftazidime） 头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶 口服：头孢克肟、头孢特仑酯,2019,-,69,第三代头孢菌素特点 ：,对G菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用比一、二代强，且抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌有效。 对内酰胺酶高度稳定。,2019,-,70,第三代头孢菌素特点 ：, 血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，可有一定量渗入炎症脑脊液中。 对肾基本无毒性。 用于G-杆菌中敏感菌所致的严重感染。 头孢哌酮抗绿脓杆菌活性较强，头孢他啶最强。,2019,-,71,第四代头孢菌素,注射：头孢匹罗（cefpirome） 头孢克定（cefelidin） 头孢吡肟（cefepime）,2019,-,72,第四代头孢菌素特点：,对G菌的作用增强，特别对链球菌、肺炎球菌活性强，头孢匹罗对粪链球菌作用较强；对产类-内酰胺酶（G杆菌产生的，染色体介导的头孢菌素酶）的G杆菌的抗菌活性较强，抗绿脓杆菌作用强，与头孢他啶相当。对某些第三代头孢菌素耐药菌仍有抗菌活性。,2019,-,73,第四代头孢菌素特点：,对类-内酰胺酶稳定。 对肾无毒性。 用于对第三代头孢耐药的G杆菌引起的严重感染。,2019,-,74,作用机制：,作用机制与青霉素相似，能与细胞膜上的青霉素结合蛋白 ( PBPs ) 结合，抑制敏感菌细胞壁的合成。 目前认为青霉素类与头孢菌素类作用位点可能不同，分别作用于不同的PBPs。,2019,-,75,耐药性问题,随着临床应用的增多和滥用，耐药性菌株日益增多。 与青霉素之间存在部分交叉耐药性。,2019,-,76,不良反应:,1 过敏反应：偶见皮疹、药热等，与青霉素有交叉过敏反应（510），罕见过敏性休克。 2 胃肠道反应 3 肾毒性：第一代大剂量应用 4 低凝血酶原症：头孢孟多；头孢哌酮 5 二重感染：第三、第四代头孢 6 其他：中枢神经系统反应,2019,-,77,第三节 非典型内酰胺类,对青霉素双环进行一系列化学改造，发展一批新的非典型的-内酰胺类抗生素 一、单环-内酰胺类（monobactams） 二、头霉素类（cepharmycins） 三、氧头孢烯类（oxacephalosporins） 四、 内酰胺酶抑制剂 五、碳青霉烯类（carbopenems）,2019,-,78,一、单环-内酰胺类,氨曲南 ( Aztreonarn ) 1.窄谱：对-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效。但对+菌、厌氧菌作用弱。 2.耐酶、与青霉素无交叉过敏反应 3.分布广，组织中浓度高。 4.耐药菌发展慢。 5.常用于G-杆菌所致的严重感染。,2019,-,79,二、头霉素类,头孢西丁（cefoxitin) 头孢替坦 (Cefotetan) 头孢美唑 (Cefmetazole) 头孢米诺 (Cefminox) 化学结构与头孢菌素相似，其头孢烯的母核7位碳上为甲氧基。,2019,-,80,二、头霉素类,头孢西丁（cefoxitin) 常用 1.抗菌谱、抗菌活性与第二代头孢菌类似，对G+菌、G-菌和厌氧菌(比第三代头孢强)均有较强作用。对铜绿铜绿假单胞菌无效。 2.对-内酰胺酶高度稳定。 3.用于盆腔、腹腔及妇科的厌氧和需氧菌混合感染。,2019,-,81,三、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef） 1.抗菌谱、抗菌作用与第三代头孢菌素相似，对厌氧菌的活性比第二、三代头孢强。 2.对-内酰胺酶极稳定。 3.脑脊液、痰液中浓度高。 4.用于敏感菌所致感染，如尿路、呼吸道、妇科、胆道及脑膜炎等。,2019,-,82,四、 内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 他唑巴坦（Tazobactam) 1.抗菌活性低，但对-内酰胺酶有强抑制作用。 2.与-内酰胺类抗生素合用有协同作用。 3.常与-内酰胺抗生素联合应用或组成复方。,2019,-,83,复方制剂,奥格门汀( Augmentin ) 为克拉维酸钾与阿莫西林的配伍制剂。 替门汀 ( Timentin ) 为替卡西林钠与克拉维酸钾配伍制剂。 临床主要用于产内酰胺酶金黄色葡萄球菌、肠球菌所致的感染。,2019,-,84,复方制剂,舒他西林 为舒巴坦和氨苄西林按1:2配伍制剂。 临床主要用于产内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、肠感菌科