课件：谢安木帕金森病早期治疗.ppt

1,帕金森病早期治疗,青岛大学医学院附属医院 谢安木博士 主任医师,2,PD是仅次于AD的中枢神经系统变性病,3,帕金森病的现状,常见的神经系统变性疾病,第二位 全世界 400万；中国172万左右； 中国55岁以上的人发病率为1%；65岁以上人群中发病率高达1.7% ;75岁以上人群的发病率达到了2.5 严重的社会和家庭的负担：全世界的医疗消费高达110亿美元/每年,4,PD病程进展模式,Heiko Braak PD病程进展模式 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减少，情感 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼 期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,NEUROLOGY 2007;68:948952,5,16 April 2019,PLEASE INSERT Presentation title,5,Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,PD演化进程 图示展示了PD的病情进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。,早期经治疗的PD（稳定） 动作迟缓 强直 静息性震颤 （伴或不伴非运动症状）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出现 运动症状,临床前期PD 嗅觉丧失 快速眼动时相睡眠障碍 便秘 焦虑 抑郁 色觉损害,晚期PD 运动并发症 剂末现象/异动症 步态和平衡障碍 构音障碍,非运动并发症 认知下降/痴呆 抑郁 精神症状 自主神经功能障碍 睡眠-觉醒失调,6,Hoehn-Yahr分级临床诊断标准,级:单侧患病; 级:双侧患病,但无平衡障碍; 级:双侧患病,伴有早期的姿势平衡障碍; 级:严重患病,需要较多的帮助; 级:没有他人帮助时,只能生活在床上或轮椅上 早期(级), 中期(级), 晚期(级),7,帕金森病的早期临床表现（运动症状）,一、震颤(tremor) 特点：静 止 性为主、节 律 性 ， 每 秒 4-8 次 。震颤常表现在肢体的远端。 二、肌张力增高 (rigidity)特点：强直性、齿 轮样,8,帕金森病的早期临床表现,三、运动迟缓 (bradykinesia) 动作缓慢、笨拙 转身、翻身 精细动作减慢如解钮扣、系鞋带 面具脸：面容呆板、双眼凝视、瞬目减少 口咽腭肌运动障碍，语速减慢，语音低调 小写症 摆臂减少,9,帕金森病的早期症状非运动症状,神经精神症状抑郁焦虑 睡眠障碍失眠 自主神经功能异常胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多（油脂面） 感觉异常肢体痛（肌强直）、嗅觉异常,10,早期帕金森病的鉴别,脑梗塞：偏侧肢体无力 抑郁症：表情淡漠，但无震颤和肌强直，抗抑郁治疗有效。 原发性震颤、老年性震颤 甲亢、甲低等,11,早期患者何时开始症状治疗？,12,决定早期病人治疗时应考虑的因素,疾病的严重程度 功能受损的程度 日常生活受影响的程度 病人的年龄 合并症 药物耐受的发生风险 长期治疗后出现合并症的风险,13,功能障碍的含义,影响就业或工作能力和生活能力 症状影响的是优势手还是非优势手 少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者,14,初始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短 出现长期药物合并症风险较小 出现合并症的风险较高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用药 避免使用镇静安眠药,15,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长 出现长期药物合并症风险大 病人往往有较大的家庭和社会责任 单用多巴胺受体激动剂 工作需要可选用Levodopa，但剂量要小 使用可能有神经保护作用的药物,16,16,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的原则,长期服药，相对控制症状 终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为： 肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍姿势反射 最小剂量，最佳效果 “剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果 强调“细水长流，不求全效” 权衡利弊，联合用药，强调个体化,17,17,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的目标,PD治疗的总体目标 延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持 和/或改善患者的生活质量（QOL） PD治疗的具体目标 尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的 不良反应和并发症,18,帕金森病的早期治疗目标,缓解症状 恢复功能 延缓或减少药物治疗的副作用运动波动、异动症 延缓病情：神经保护,19,帕金森病的早期治疗措施,非药物性治疗 教育、营养、锻练和物理治疗 神经保护性治疗 对症治疗,20,初始对症治疗的方案,不需要药物治疗 开始左旋多巴治疗 开始激动剂(如森福罗） 开始抗胆碱酶抑制剂 开始金刚烷胺 开始MAO抑制剂 开始COMT抑制剂 其它,21,21,年老患者（65岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴+ COMT-I,年轻患者(65岁)且无认知功能障碍,DR激动剂,安坦(用于震颤为主的患者) 金刚烷胺,DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴COMT-I,手 术 治 疗,司来吉兰,复方左旋多巴,图 PD的治疗策略,抗PD药物选择的策略,22,22,抗PD药物的分类-症状性治疗,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴 多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索 抗胆碱能制剂：盐酸苯海索 金刚烷胺 单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）,23,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC + H2O2,.OH,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA + H2O2,MAO,quinone + H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制剂 L-DOPA,VMT,单胺氧化酶抑制剂 Pargyline Deprenyl,SOD,Reserpine,柯丹,Pargyline Deprenyl,Amphetamine Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,24,获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物： 左旋多巴、多巴胺受体激动剂、 MAO-B抑制剂,24,25,25,药物治疗多巴胺替代疗法 （左旋多巴制剂）,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准”,26,26,药物治疗多巴胺替代疗法 （左旋多巴制剂）,机制 ：补充外源性多巴胺前体 作用:对各期病人均有效,它对运动迟缓和肌僵直疗效好,对震颤也有效 治疗原则 ： 应从小剂量开始 ，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化 饭前或后1小时服用 对中、晚期病人与其它药物合用,27,27,药物治疗多巴胺替代疗法,影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收 抗胆碱能药物延迟胃排空,即影响吸收 抗酸剂、D2受体激动剂能加快胃排空，促进吸收 高蛋白食物延迟胃排空，氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB，即影响吸收 故提出 服用制酸剂 中餐碳水物为主 减少蛋白饮食，晚餐可增加蛋白质 给药应在餐前半小时或餐后1-1.5小时，但餐前用药更好,28,28,药物治疗多巴胺替代疗法 （ 左旋多巴制剂）,副作用 ： 消化道症状 体位性低血压 、心律失常 焦虑 、错乱、幻觉,29,29,药物治疗多巴胺替代疗法 （左旋多巴制剂）,副作用： 运动波动(Motor Fluctuations) 疗效减退或剂末恶化 开关现象 僵住 异动症(dyskinesia) 关期肌张力不全(Early-morning dyskinesia) 峰期舞蹈运动(Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂末异动(Onset and end-of-dose dyskinesia),30,30,药物治疗多巴胺替代疗法,剂 型 ： 标准型美多巴 （standard) ：200mg左旋多巴 + 50mg苄丝肼（脱羧酶抑制剂） 多巴胺缓释剂（HBS）息宁：200mg左旋多巴 +50mg卡比多巴控释剂 美多巴HBS :美多巴的控释片 弥散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+苄丝肼弥散型制剂 帕金宁 ： 200mg左旋多巴+50mg卡比多巴,31,31,药物治疗多巴胺替代疗法,控释片息宁(Sinemet) 特点： 减低血浆药物峰值浓度 延长血浆药物浓度时间 减少用药次数 消除运动功能波动 由于生物利用度比普通片低25，故其用量要比普通 片多30左右。起效慢，如需起效快，则首剂初应用普通片。 主要应用于运动波动、夜间运动障碍、晨僵,32,32,药物治疗多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起运动障碍和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用 。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 副作用：消化道症状、体位性低血压、 幻觉及意识模糊、其他非运动症状如冲动控制障碍（impulse control disorders病理性赌博、性功能亢进、强迫购物、binge eating、hoarding、compulsive hobbyism or punding)等 。,33,多巴胺受体激动剂,嗅隐亭,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作 用 受 体,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,森福罗,1.5-3.0mg/d,D2 + ， D3 +,34,34,药物治疗多巴胺受体激动剂,Pramipexole （普拉克索） 非麦角类多巴能激动剂 （D2、D3） 剂量：0.25mg、1mg 用法：0.125mg tid 逐渐增加,35,森福罗显著改善早期PD患者的震颤,14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果:,1.Shephard T. et al. Mov Disor, 2006, 21(suppl 15): S467-S468,患者震颤评分下降1分比例（%）,震颤评分（UPDRS 16，20 & 21项总分）,45.8,68.5,P0.0001,0,20,40,0,60,80,100,普拉克索,安慰剂,（n=518）,（n=380),36,UPDRS II -日常生活活动能力评分的改善情况,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福罗显著改善早期PD患者日常活动能力,*,普拉克索组(n = 163),周,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,安慰剂组 (n = 170),加量期,基线,平均改善比值(%),35 25 15 5 0 5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* P=0.0001,平均日治疗剂量： 3.8mg 普拉克索,随机、双盲、安慰剂对照多中心研究,37,1.Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,森福罗显著改善早期PD患者运动功能,随机、双盲、安慰剂对照多中心研究,38,从CALM-PD研究 看普拉克索早期帕金森病治疗,目的： 以左旋多巴作为阳性对照，以评价普拉克索作为早期PD初 始治疗对运动并发症的预防作用。,39,Data on file.,左旋多巴/ 卡比多巴 + 安慰剂 (n = 150),研究药物,普拉克索 +安慰剂 (n = 151),24个月时允许研究药物 进行剂量调整,10周滴定期达到 三个剂量水平,10周后，维持原剂量，可添加开放标记的左旋多巴/卡比多巴,10周,24个月,48个月,300/75 mg, 450/112.5 mg, 600/150 mg,1.5 mg, 3.0 mg, 4.5 mg,CALM-PD: 研究设计,洗脱期,40,森福罗显著降低左旋多巴的用量,起始普拉克索治疗,起始左旋多巴治疗,0,100,200,300,400,500,600,700,800,48%,38%,2年后，降低左旋多巴剂量48%； 4年后，降低左旋多巴剂量38%,2 years,4 years,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,普拉克索起始治疗：,左旋多巴剂量（mg/d）,41,森福罗起始治疗可降低运动并发症发生风险,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比: 2年后，运动并发症发生风险减少约55%，4年后，减少约52%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,*出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种,运动并发症： 异动症，开关现象，剂末现象,42,森福罗起始治疗降低异动症发生风险,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比: 2年后，异动症发生风险减少约67%，4年后，减少约63%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,43,森福罗起始治疗降低剂末现象发生风险,普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比: 2年后，剂末现象的发生风险减少约43%，4年后，减少约32%,1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053,44,44,普拉克索临床疗效,45,45,普拉克索临床安全性 临床试验脱落率低，安全耐受性良好 常见不良反应与其他多巴胺激动剂相似 尚未发现心血管病变 可能伴发且必须引起注意的不良反应： 突发入睡，嗜睡，幻觉,46,46,循证医学 森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据； 森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,47,普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐,普拉克索有效改善运动症状 （EFNS指南A级推荐）,EFNS指南： 欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南,48,森福罗治疗PD在中国指南推荐,中国2009年帕金森病治疗指南第二版,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355 Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,65岁不伴有智能减退的患者首选： 非麦角类多巴胺受体激动剂,49,49,药物治疗其他多巴胺受体激动剂,溴隐亭（Bromocriptine) 作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作 用 ，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。 剂量及应用： 2.5mg/片，0.625mg qd 每隔35天增加 0.625mg，治疗剂量2.5mg-5mg tid. 副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精 神症状(幻觉） 慎用：近期心梗、消化道溃疡、严重周围血管病,50,50,药物治疗其他多巴胺受体激动剂,协良行(Celance) 培高利特甲碳酸盐 作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍，半衰期比溴隐亭更长。 副作用：与溴隐亭相似 ，更须注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纤维化。,51,51,其它多巴胺受体激动剂,Ropinirol （罗匹尼洛） 非麦角类D2受体 运动和日常生活评分减少 恶心、头晕、头痛、睡眠障碍,52,52,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),机理： 增加多巴胺 抑制MAO-B活性，减少DA分解 抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取 增加DA，能促进TH（酪氨酸羟化酶）的合成 神经保护作用 抗兴奋性氨基酸毒性 神经生长因子样作用 抗自由基 抗毒素引起PD作用 促进有活性的星型胶质细胞增生 抑制氧化应激反应,53,53,思吉宁作用机理,54,54,思吉宁- 神经细胞保护作用,MPTP,MPP+,55,55,药物治疗 MAOB-I抑制剂（Selegiline),思吉宁（司雷吉兰）first mouth:5mg bid,避免夜间服用，later,5mg qd or bid. 避免同SSRI合并应用,56,56,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),作用： 改善病人日常生活功能 早期合并使用多巴制剂可减少多巴制剂的用量（staleval),57,57,COMTAN提高左旋多巴的释放:,显著地增加进入大脑的左旋多巴,Gordin et al. 2002,优化左旋多巴的药代动力学,58,58,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,59,59,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),答是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中枢 100mg 或 200mg, bid-tid Comtan or Entacapone：外周抑制剂100mg 或 200mg, bid-tid 可与左旋多巴同时服用,60,60,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),副作用： 病人可在加药的短时间内即出现运动障碍， 此时可通过减少左旋多巴的用量20-30来调 整。 5-6病人用药后可出现严重的腹泻。 每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用 。,61,61,药物治疗抗胆碱能药物,1967年Ordenstein首先使用 作用：对早期以震颤为主的病人有效 药物：安克痉、安坦（1-2mg tid) 机制：乙酰胆碱抑制剂 副作用：精神症状、口干、排尿障碍尿潴留、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等、青光眼、口干、便秘。对65岁以上或有认知障碍者不用、70岁以上尽可能不用安坦 。,62,62,药物治疗抗胆碱能药物,安坦禁忌症 严重心血管系统病变 严重消化道病变 精神病 癫痫 青光眼 痴呆,63,63,药物治疗金刚烷胺（Amantadine),1969年Schwab等使用 作用：早期的运动迟缓和震颤有效、可与多巴制剂联合用药，可降低dyskinesia.用于早期或较轻的病例 药物：金刚烷胺(100 qd bid or tid) 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。加强突触前合成，激动D1受体，释放DA；减少DA的重吸收； 副作用：少，恶心、眩晕。精神异常、可加重精神症状。 肾功能减退时不用。忌急撤药 。视幻觉，老年人多见，停药消失。下肢网状青斑、踝部红斑水肿、致畸作用 。,64,64,保护性治疗,65,65,保护性治疗的依据及理论基础,氧化应激，自由基的形成 兴奋性神经递质过度释放N-甲基-D-天门冬氨酸NMDA） 黑质多巴胺神经元存在线粒体呼吸链缺陷导致细胞能量代谢障碍 凋亡 铁 钙离子,66,66,神经保护性治疗,最近研究表明左旋多巴不仅能症状治疗还具有神经保护作用（Beom S.JEON,SOUTH Korea, the role of levodopa, Asian and Oceanian Parkinsons Disease and Movement Disorders Congress(AOPMC) 2011,3,67,67,MAOBI B型抑制剂：丙炔苯丙胺，Lazabemide 混合型抑制剂 多巴胺受体激动剂，特别是D3，如溴隐亭、泰舒达、森福罗,68,抗氧化应激增强，自由基清除剂,自由基清除剂有脂溶性抗氧化剂维生素E和水溶性抗氧化剂维生素 没有足够的证据表明vit E有神经保护作用。 PD患者脑内铁水平增高，结合铁的能力相对缺乏，而维生素C可促使三价铁向反应形式的二价铁转化，因此在使用维生素C治疗PD患者时应谨慎。 其他自由基清除剂也可能在PD中起保护作用，如谷胱甘肽类制荆、类黄酮、非维生素A胡萝卜素类、番茄红素等，但需进一步验证。,69,辅酶Q10,线粒体呼吸功能增强，改善生物能量代谢-辅酶Q10 辅酶Q10能透过血脑屏障 辅酶Q10（PD病人黑质的辅酶Q10水平是低的），补充该药可以增加DA含量 CoQ10 是线粒体呼吸链电子传递复合体I和的电子受体，能有效抗氧化，在很多疾病模型中表现出神经保护作用。,70,I期临床试验认为CoQ10 (400 mg/d，600mg/d，800 mg/d)有良好的耐受性。 期临床比较了不同剂量CoQ10 (300 mg/d，600 mg/d，1200 mg/d)的治疗作用，研究认为大剂量(1200 mg/d)对早期PD患者有症状改善作用(P=0.04)。有研究指出2400 mg/d是治疗的合适剂量。 但CoQ10 (300 mg/d)对于进展期PD患者的治疗却没有得到肯定结果.CoQ10 的神经保护功能仍需更多的研究来探索。,71,EAA抑制剂,兴奋性氨基酸受体阻断剂：NMDA拮抗剂 金刚烷胺 EAA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递和学习记忆等。近年研究表明，EAA参与多种神经变性疾病(包括PD)的发病过程。理论上通过直接或间接途径抑制或阻断EAA的毒性对PD应具有神经保护作用。NMDA-R 体外、体内实验均表明金刚烷胺可能具有神经保护作用。 迄今为止，尚无临床研究确切证据表明NMDA-R拮抗剂对PD具有神经保护作用，其原因可能系目前的NMDA-R拮抗剂并非特异性作用于NMDA-R。,72,抗炎与免疫抑制剂,免疫炎性反应机制参与PD的发病与病情进展。在PD的发生、发展中小胶质细胞密切参与整个病理过程。 纳洛酮临床用于催醒，在中脑原代混合培养体系中，纳洛酮可通过抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化而发挥DA能神经元保护作用。 白细胞介素-10是具有抗炎作用的细胞因子，研究表明白细胞介素-10可减轻脂多糖诱导的DA能神经元变性，还原型辅酶(NADPH)氧化酶和JAKl信号途径参与介导白细胞介素-10对脂多糖诱导的小胶质细胞活化的抑制过程。 雷公藤内酯醇具较强的抗炎及免疫抑制作用，国内研究表明雷公藤内酯醇及雷公藤单体(Tw397)通过抑制小胶质细胞的活化，保护DA能神经元。,73,铁螯合剂,铁在神经元变性部位的过量聚集被认为是PD及其他神经变性疾病的一个主要病理改变。 应用铁螯合剂减少组织内游离铁含量，从而抑制氧化应激反应，可能对PD发挥神经保护作用。 然而，由于多数铁螯合剂不能透过血一脑脊液屏障，故其应用受到限制。,74,钙离子拮抗剂,研究表明，钙超载参与PD的发病与病情进展。 在中脑培养体系中，L型钙通道对稳定细胞内环境起主要作用，L型钙通道拮抗荆包括硝苯地平、尼莫地平等对由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的鼠和灵长类PD模型具有神经保护作用。,75,抗凋亡,细胞凋亡在PD的神经元变性过程中处于重要地位，因此对细胞凋亡途径进行干预有望成为治疗PD的方法。大量的PD动物实验认为，针对凋亡的靶向治疗能阻止神经细胞的死亡。,76,TCH-346，结构类似司来吉兰，上调BCL-2、BCL-X等蛋白起到抗凋亡作用。在6-OHDA和MPTP动物模型中，TCH-346能减少多巴胺能神经元的丢失。但临床研究却未得到类似结果，没有显著差异。 CEP-1347是抑制MLKs的混合物。而MLKs能通过激活JNK信号传导旁路诱导细胞凋亡. PRECEPT临床研究(n=806) 结果发现21.6个月的治疗后，没有明显改善症状。 米诺环素是半合成的长效二代四环素，能抑制MPTP诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞中NO合成酶和半胱天冬酶-l的表达，抑制其介导的神经变性。米诺环素和肌酸在NINDS NET-PD临床试验中，不满足无效实验条件，被认为200 mgd有效而进入m期临床试验。 抗凋亡的药物在l临床上的应用没有得到可喜的结果，但这并没有完全否认