课件：肝功能不全2013修改.ppt

肝功能不全 重庆医科大学基础医学院 病理生理教研室 林玲,目 录,第一节 概述,肝脏的大体解剖图,肝小叶结构,肝小叶模式图,肝细胞电镜模式图,肝脏的功能,肝是人体最大的腺体。 有强大的机能储备、再生能力。 肝的生理功能： 物质代谢中心 糖、脂肪、蛋白质、电解质 分泌、排泄功能 胆红素 生物转化功能 药物、毒物、激素 免疫功能 Kupffer细胞受损肠源性内毒素血症 合成功能 蛋白质、凝血物质、抗凝物质,水、电解质代谢紊乱,肝性腹水 门脉高压 血浆胶体渗透压降低 淋巴循环障碍 钠、水潴留 电解质代谢紊乱 低钾血症 血中醛固酮 低钠血症 ADH分泌增多 稀释性低钠血症,一、肝脏疾病的常见病因和机制,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝脏细胞损伤,其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。,肝功能衰竭对机体的影响,物质代谢障碍,凝血和纤维蛋白溶解功能障碍 免疫功能障碍,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍,葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ）,肝硬变时肝腹水的发生机制,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功能下降 2.内毒素清除减少,1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血 液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：也称肝大颗粒淋巴细胞。占肝细胞总数0.5%。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝脏细胞，也可对肝脏造成损伤。,【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】 是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合征。,第二节 肝性脑病,死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。 用“肝昏迷”这种说法不恰当。,一、肝性脑病的病因与分类,一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。 二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。 常出现明显扑翼样震颤。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。 四期（昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。,肝性脑病的分期,二、肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说 氨基丁酸学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说,在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。,（一）氨中毒学说,1.体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出,（一）氨中毒学说,食物蛋白,肠道,a.a.,大部分吸收,结肠(小部分),a.a.氧化酶, -酮戊二酸,NH3,肝,鸟氨酸循环,尿素,75经肾排出,25肠肝循环,血中尿素,肠腔,细菌,尿素酶,NH3,门静脉,正常代谢过程,肾小管上皮 谷氨酰胺脱NH3,肌肉 腺甘酸分解产NH3,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,NH3,NH3,ATP, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,氨产生增多 肠道产氨 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）食物蛋白质消化吸收排空障碍 细菌产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨 肌肉产氨 肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿 肠道pH的影响,血氨增高的原因,门脉高压肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌促进肠蠕动和抑制肠道细菌功能,鸟氨酸循环障碍,门-体分流 氨绕过肝脏,2）氨清除不足：,血氨增高的原因,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,NH3,1.脑内神经递质改变 兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少 抑制性递质谷氨酰胺、-氨基丁酸增多,血氨增多引起肝性脑病的机制,乙酰胆碱,NH3,脑内神经递质发生改变,2.干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制, 氨抑制丙酮酸脱氢酶活性NADH、乙酰辅酶A生成 减少影响三羧酸循环 ATP生成,ATP产生,2.干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制, -酮戊二酸参与三羧酸循环的量减少ATP生成 NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP生成 糖酵解ATP生成,ATP产生,ATP消耗,氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,3.干扰神经细胞膜离子转运 氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜 的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 铵离子与钾离子竞争入细胞，细胞外钾离子浓度增高， 从而干扰神经的传导活动。,细胞,血氨增多引起肝性脑病的机制,（二） GABA学说,GABA能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展关系密切 但具体机制尚不明确 可能由于： GABA浓度增高、 GABA/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强 或内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加,（二） GABA学说,谷氨酸,（二） GABA学说,新近研究显示： 肝性脑病时GABA水平并未增高 GABA/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强 内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加,（三）假性神经递质学说,由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构与觉醒,脑干网状结构,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与觉醒 网状结构神经递质 去甲肾上腺素，多巴胺,假性神经递质（ false neurotransmitter, FNT ）: 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,芳香族氨基酸的正常代谢,食物中的芳香族氨基酸 苯丙氨酸、酪氨酸,肠道细菌脱羧酶,苯乙胺、酪胺,门V,肝,单胺氧化酶,解毒清除,肝损害时,食物腐败,产苯乙胺、酪胺,肝解毒功能,门-体分流，绕过肝脏,体循环中苯乙胺、酪胺,入脑,-羟化酶,苯乙醇胺、羟苯乙醇胺,取代多巴胺、去甲肾上腺素,假性神经递质生成途径,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,酪氨酸 酪胺 苯丙氨酸 苯乙胺,Liver failure,酪胺 苯乙胺,酪氨酸 酪胺 苯丙氨酸 苯乙胺,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,酪胺 苯乙胺, ,酪氨酸 酪胺 苯丙氨酸 苯乙胺,Liver failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,-羟化酶,（四）血浆氨基酸失衡学说,healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （BCAA) (AAA),Liver failure: BCAA / AAA0.61.2,氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）,（四）血浆氨基酸失衡学说,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,原因及机制： 肝功能障碍: 胰高血糖素组织蛋白分解代谢 芳香族氨基酸释放入血 肝损害，芳香氨基酸降解,糖异生 胰岛素骨骼肌摄取和利用支链氨基酸 血氨支链氨基酸转氨基使-酮戊二 酸生成谷氨酸支链氨基酸,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3，硫醇 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+-ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,毒性的协同作用 氨、硫醇和短链脂肪酸的协同作用增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,三、肝性脑病的诱发因素,1.消化道出血：肝性脑病最常见的诱因 2.外源性氮负荷过重及氮质血症：如高蛋白饮食 3.电解质和酸碱平衡紊乱： 血NH3呼吸呼吸性碱中毒 肝硬化腹水利尿剂治疗代谢性碱中毒、低钾 4.便秘：导泻、灌肠 5.感染： 6.止痛、镇静、麻醉药使用不当： 7.其它： 服用含NH4+的药物 外科手术、酒精中毒、低氧血症,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅,（二）降低血氨 减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 （五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,肝肾综合征,肝肾综合征： 指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭。,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参