课件：激素补充治疗的合理应用.ppt

,合理应用激素补充治疗,绝经相关激素治疗的术语,激素治疗 HT 激素替代治疗 HRT 激素补充治疗 HRT 雌激素疗法 ET 雌孕激素联合疗法 EPT 单纯孕激素疗法 PT,绝经是一个在进化中被忽略的问题,从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后 1949年中国人口平均寿命为42岁 只有平均寿命70岁以后，绝经才是一个需要解决的问题,人口统计资料（2005）,合计,0.01,2509,810,3319,95+,0.06,0.03,0.09,11040,4785,15825,90-94,0.21,0.12,0.33,36107,20475,56582,85-89,0.53,0.39,0.92,89978,66132,156110,80-84,0.91,0.80,1.71,154487,135684,75-79,1.36,1.32,2.68,230928,224027,454955,70-74,1.64,1.68,3.32,277929,286166,564095,65-69,1.92,2.02,3.93,325791,342519,668310,60-64,2.62,2.72,5.34,445014,462421,907435,55-59,3.62,3.67,7.28,614170,622759,1236929,50-54,女,男,总数,女,男,总数,年龄,百分比,人口数,中国人口统计年鉴（2005）,12.88,中国人口总数 1,300,000,000 50岁以上所占比例: 12.88% 绝经人口约: 167,440,000,围绝经期的内分泌变化,垂体激素 FSH：波动性升高 LH：缺乏LH峰 卵巢激素 抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志 孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏 雌激素：波动性下降 雄激素：总睾酮基本不变, 游离睾酮指数上升,绝经期的本质,卵巢储备 下降加速,生殖激素 波动性变化,绝经症状 逐渐出现,生育 能力下降,卵巢功能逐渐 动态衰退,月经出血 模式改变,慢性疾病 危险性上升,血管舒缩症状 睡眠障碍 月经紊乱 心境变化,阴道萎缩 性欲减退 皮肤皱缩,骨质疏松症 动脉粥样硬化 冠心病 脑血管疾病,40岁,50岁,绝经,60岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病,70岁,HRT的目的和担忧,目的 改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松 希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆 担忧 发胖 子宫内膜癌 乳腺癌 血栓,合理应用激素补充治疗,规范化应用激素补充治疗 治疗窗口期 关于慎用情况 个体化评估，最大程度减少危险 选择适宜的给药途径 最低有效剂量 选择适宜的孕激素,适应证,HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法 泌尿生殖道萎缩相关的问题 是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症,平均每天潮热发作的次数,10,周,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,0.625 mg结合雌激素 /天 0.45 mg结合雌激素 /天 安慰剂,雌二醇2 mg/d* 雌二醇1 mg/d* 安慰剂*,潮热的治疗雌激素与安慰剂,Utian et al. Fertil. Steril. 2001; 75:1065-1079. Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.,A级证据,0.5 1.0 2.0 风险比,Cauley JA, et al, Womens Health Initative Investigators. JAMA. 2003 Oct 1; 290(13):1729-38. Womens Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-1712.,WHI: 激素替代治疗的骨折结局,A级证据,Adapted From Dickerson et al. Clin. Pharmacol. Ther. Oct. 1979; 26: 502-507,雌激素对于阴道萎缩症状的改善,A级证据,禁忌证,已知或怀疑妊娠； 原因不明的阴道出血； 已知或怀疑患有乳腺癌； 已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤； 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）； 严重肝肾功能障碍； 血卟啉症、耳硬化症、； 脑膜瘤（禁用孕激素）；,初访、随访及管理内容,目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化 推荐每年一次进行下列检查 询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题 体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查 辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可23年进行一次,孕激素,绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜 在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予1014天,HT的启用时机各国指南的推荐,中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用 亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大 专家：在绝经早期启动HT对疗效更好 国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护,Window of Opportunity 治疗窗口期,不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较,年龄（岁）,绝经前,绝经后,心血管疾病发生率（）,Adapted from the Framingham Study, DHEW No 74, 1974,HERS：HT与心血管病二级预防,JAMA 1998; 280:605,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,50-59 岁,60-69 岁,70-79 岁,基线年龄,风险比,冠心病 (心肌梗死或 冠状动脉性死亡）,冠脉搭桥手术或介入治疗,确诊的心绞痛,急性冠脉综合征,*,* p 0.05,Hsia J et al. Arch Intern Med 2006; 166:357-365,WHI 单用雌激素治疗组,预防心血管疾病,雌激素对AS心血管病存在 “预防窗口期”,Strong JP等：外伤事故死亡尸检178名妇女 30-34岁，冠脉壁70%脂肪条纹 45-55岁围绝经期，冠脉硬化进展 65岁，冠脉AS斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变 预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展，才是真正的一级预防，应在45-55岁时启用，此时适当ET，可能稳定AS发展 HERS、WHI研究对象平均年龄63-67岁，已过了雌激素对CVD的“预防窗口期”， 实际为血管水平的二级预防,HRT,附壁血栓,未行HRT 治疗,早期HRT 治疗,晚期HRT 治疗,HRT,3545岁,4555岁,5565岁,65岁,Lobo R. Workshop on HRT, International Menopause Society, Vienna, 2 December 2003,雌激素补充在绝经早期的重要意义,Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288:2123.,Discrete annual hazard,年龄 (年),女性未HT 应用HT10年 男性,1Shaywitz SE, et al. Menopause 2003 Sep-Oct;10(5):420-6. 2Woo J, et al. Menopause 2003 Jul-Aug;10(4):352-61. 3Phillips SM, Sherwin BB. Psychoneuroendocrinology 1992 Oct;17(5):485-95. 4Sherwin BB, Tulandi T. J Clin Endocrinol Metab 1996 Jul;81(7):2545-9. 5Grady D, et al. Am J Med 2002 Nov;113(7):543-8. 6Binder EF, et al. Maturitas. 2001 Apr 20;38(2):137-46,慎用情况,子宫肌瘤； 子宫内膜异位症； 子宫内膜增生史； 尚未控制的糖尿病及严重高血压； 有血栓形成倾向； 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症； 系统性红斑狼疮 乳腺良性疾病； 乳腺癌家族史。,WHI CEE/MPA 研究：糖尿病发病率,发病率,年,CEE/MPA（例） 安慰剂（例）,8014 7627,7894 7618,7785 7403,7675 7271,7461 7049,5418 5049,2842 2528,1252 922,Margolis KL, et al. Diabetologia. 2004;47:1175-87.,HR = 0.79 95% CI = 0.670.93,安慰剂,CEE/MPA,内科疾病,高血压、高血脂和糖尿病 雌激素对这些疾病有预防作用 治疗需在内科进行 SLE：稳定期可常规使用,妇科疾病,子宫肌瘤 3cm以下可常规使用 符合手术指征需手术治疗 3cm以上但无手术指征需加强监测 EM：短期内按照有子宫处理，连续联合,HOPE研究中体重的变化,0.625/2.5 (n=241),Placebo (n=218),0.45/1.5 (n=228),0.625 (n=212),0.45 (n=231),0.3 (n=235),CEE mg/d,CEE/MPA mg/d,Utian WH et al. Obstet Gynecol. 2002;99:57S,0.3/1.5 (n=213),与基线相比的平均变化,研究结果显示：与安慰剂组比较，CEE体重增加较小,安慰剂,HT子宫内膜的安全性,PEPI子宫内膜活检结果,A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当,JAMA 1996; 275:370-375.,安慰剂 E EP序贯 EP连续 N 119 119 118 120 正常 98% 38% 95% 99% 单纯增生 1% 28% 3% 1% 复合增生 1% 23% 2% 0% 不典型增生 0% 12% 0% 0% 腺癌 1% 0% 0% 0%,HRT的益处和误区,肯定有益 更年期症状 骨折 早期应用有好处，晚期有害治疗窗口 心血管事件（CAD） 认知/痴呆,体重增加 内膜癌危险增加,认知误区,HRT的风险和对策,乳腺癌 血栓形成,最低有效剂量 选择适宜的给药途径 选择适宜的孕激素,Modified from Parkin DM, et al. Int J Cancer. 2001 Oct 15;94(2):153-6.,Speroff L. Fourth Annual OHSU Womens Health Conference, Portland, 1999,纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论,国际绝经学会(IMS)关于 绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论 目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194 WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会,血管舒缩症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 生活质量,乳腺 心脏事件 认知功能 体重 血脂 血糖 子宫内膜,低剂量HRT的优势在哪里？,临床疗效？,安全性？,Source: Utian WH et al. Fertil Steril. 2001;75:1065-1079.,CE,CE/MPA,低剂量CEE显著降低潮热发生,(n=27),(n=32),(n=30),(n=28),(n=34),(n=28),(n=29),(n=33),(n=28), 在212周，与安慰剂比较存在显著性差异 (P.05). 在第312周，与安慰剂比较存在显著性差异 (P.05),每天潮热发生的平均次数,低剂量CEE显著提高髋骨BMD,CE,CE/MPA,Mean Change From Baseline, %,所有活性药物组与基线比 Po.oo1；所有活性药物组与安慰剂比 Po.oo1;,与基线比较的平均改变（）,Source: Lindsay R et al. JAMA. 2002;287:2668-2676.,低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C,20 -,*,0.625,0.45,0,2 -,4 -,6 -,8 -,10 -,12 -,14 -,16 -,18 -,Cycle 6,Cycle 13,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.625/ 2.5 mg,0.45/ 2.5 mg,0.45/ 1.5 mg,0.3,0.3/ 1.5 mg,Placebo,CEE（mg ）,CEE/MPA,与基线期比较的平均改变百分比,* 与基线期比较，p0.05 与安慰剂组比较,p0.05 与单用CEE比较，p0.05,Fertil Steril. 2001 Jul;76(1):13-24.,5 -,0.625,0.625/ 2.5 mg,0.45,0.45/ 2.5 mg,0.45/ 1.5 mg,0.3/ 1.5 mg,-15 -,-10 -,-5 -,0 -,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Cycle 13,0.3,Placebo,CEE（ mg）,CEE/MPA,Cycle 6,*,治疗组,治疗13周后乳房疼痛的发生率,Fertility and Sterility.2001;75(6):1065-1079.,7%,12%,26%,19%,21%,13%,低剂量CEE对乳腺影响更小,不同给药途径的雌激素,口服 戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg） 结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg） 17雌二醇（芬吗通） 经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶 经阴道： 倍美力霜 更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净 葆丽软膏 欧维婷霜,肝脏首过效应,口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏 在肝脏中可被大量灭活 口服雌激素的效率大大降低 被迫大大增加口服雌激素的用药剂量 在肝脏代谢：增加肝脏的负担 雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡 口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度 口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低 产生对活化蛋白C的抵抗,Systmes dadministration doestrognes per- et transcutans Mauvais-Jarvis E. , Mauvais-Jarvis P. - Rev.Prat. 1993. , Vol.43 , No 20 , pp 2651-2655,时间,第1贴,第2贴,第1贴,第2贴,角质层 表皮,在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。,延迟时间,接受0.05mg经皮给药系统、 1.5 mg和3.0 mg 经皮凝胶以及口服2.0 mg雌二醇治疗的绝 经后女性的血清E1水平,Pharmacokinetics of percutaneous estradiol : a crossover study using a gel and a transdermal system omparison with oral micronised estradiol Scott R.T.Jr , Ross B. , Anderson C. , Archer D.F. Obstetrics & Gynecology , 1991 , Vol.77 , No 5 , pp 758-764,血栓形成的风险,E (口服) 4.2 E (经皮) 0.9,给药途径 RR,Vallee JP , THM et risque thromboembolique: avantage la voie transdermique at la progestrone naturelle? Medecine, Mai 2007, Vol 3, N5,乳腺癌风险,Mission研究 暴露组：2935 非暴露组：2321,用药特点： 孕激素：排除MPA和炔诺酮 雌激素：80%为经皮吸收雌激素,局部雌激素应用,全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状 在仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药 症状性阴道萎缩和阴道狭窄 癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等 非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症者 对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择,天然孕激素,结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素,17 -羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,黄体酮,直接来源于孕酮,孕激素,17 螺甾内酯,地屈孕酮,屈螺酮,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,RR,E+孕酮,E+地屈孕酮,E+美屈孕酮,E+氯地孕酮,E+环丙孕酮,E+普美孕酮,E+诺美孕酮,E+炔诺酮,E+MPA.,*,*,*,*,*,*,*,Fournier A. et al. Breast Cancer Research 2008; 107: 103-111,E3N-研究: 天然孕激素不增加乳腺癌的风险,E 单独,E + 孕酮,E + 地屈孕酮,E + 其他,1.0,1.5,2.0,0.5,差于单用雌激素,优于单用雌激素,RR ( 95% CI ) 1.29 (1.02-1.65) 1.00 (0.83-1.22) 1.16 (0.94-1.43) 1.69 (1.50-1.91),E3N-研究乳腺癌的结果,Fournier A. et al. Breast Cancer Research 2008; 107: 103-111,7-甲基异炔诺酮,替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维 该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素 中国人推荐用法：1.25mg/日,替勃龙与乳腺癌,乳腺癌患者 增加乳腺癌的复发 不增加患侧和对侧乳腺部位的复发，但增加远处复发 非乳腺癌患者：降低侵润性乳腺癌的发生，RR=0.32,N Engl J Med 2008;359:697-708.,钠/水潴留 钾排出,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),醛固酮,- 增加血浆容量 - 敏感人群血压升高 - 水钠潴留相关症状 (水肿, 腹胀, 体重增加, 乳房触痛),肾素底物 (血管紧张素原),肾上腺,屈螺酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,对抗水钠潴留: 体重 经前期症状 肿胀 /乳房触痛 ,阻断雄激素受体: 皮脂溢 痤疮 多毛 ,额外临床效益,MPA与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较,Christiane Otto, Iris Fuchs, Helga Altmann, et al. Endocrinology 2008, 149(8):39523959,几乎所有绝对DF1,所有相对DF1,几乎所有绝对DF1,屈螺酮对乳腺和子宫的作用有很好的分离！,理想的HRT,保护骨骼，缓解绝经相关症状：各种雌孕激素没有区别 预防心血管事件和老年痴呆：治疗窗口期（早用） 血栓和中风，肝胆疾病：经皮吸收雌激素 对乳腺影响小： 低剂量雌激素 天然孕酮、地屈孕酮 屈螺酮？ 经皮吸收雌激素 额外好处：屈螺酮,激素补充治疗方案,治疗方案选择原则,围绝经期：用于调整围绝经早期 卵巢衰退过程中出现的月经问题， MPA4-6mg、地屈孕酮10-20mg 或微粉化黄体酮200mg，每月10天