2012.12误诊误治.ppt

1,耐药菌感染诊治策略,2,2010年重大公共卫生事件： 产ndm-1细菌流行,泛耐药导致的治疗挑战； 多种肠杆菌科细菌发现； 快速从南亚地区传播到欧美国家； 不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。,3,story of mrsa,4,中国细菌耐药趋势,5,2011年世界卫生日主题,为什么细菌要耐药?,耐药是细菌维持生命与物种延续的本能,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制 细菌耐药的分子机制 代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌,细菌耐药生理机制,pbp,pbp,pbp,g,g,g,plasmid,ab,ab,iii通透性降低,i 抗菌药物钝化,iv主动外排,抗菌药物钝化酶,ii 抗菌靶位变异,机制1. 抗菌药物钝化酶,-内酰胺酶： -内酰胺抗菌药物钝化酶 氨基糖苷钝化酶：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷酶 氯霉素：乙酰化酶 红霉素：酯化酶 喹诺酮类：aac(6)-1b-cr,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：ndm-1、imp、vim、gim、sim、spm等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括oxa(d类)、kpc（c类）代表酶。,-内酰胺酶分类,definitions:,esbl指能水解第三代头孢菌素（如：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定）与单酰胺菌素（如：氨曲南）的beta-内酰胺酶，主要产自肠杆菌科细菌（如：大肠杆菌、克雷伯菌），此类酶不水解头霉素（如：头孢西丁），能被棒酸抑制。 ampc主要由几种肠杆菌科细菌染色质经抗生素诱导产生（如：肠杆菌属、柠檬酸菌、沙雷菌），该类酶主要水解第一、二、三代头孢菌素和头霉素（头孢西丁），不被棒酸抑制；四代头孢菌素对其稳定。 carbapenemase细菌产生的能水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有-内酰胺抗菌药物的酶，在非发酵菌、肠杆菌科细菌都有发现，包括金属酶和非金属酶。,不同类别-内酰胺酶耐药谱,journal of antimicrobial chemotherapy (2009) 64, suppl. 1, i3i10,机制2. 抗菌药物靶位变异,pbps变异： methicillin-resistant staphylococcus aureus (mrsa) penicillin-resistant streptococcus pneumoniae(prsp) -lactamase-negative ampicillin-resistant hemophilia influenzae(blnar-hi) 细胞壁变异： vancomycin-resistant enterococcus (vre) vancomycin-resistant s.aureus(vrsa) 其他 喹诺酮类耐药（靶点变异、靶点保护） 大环内酯类耐药、林可酰胺耐药（靶点变异、修饰） 氨基糖苷类耐药（靶点变异、修饰） 利奈唑胺耐药（靶点变异、修饰） ,葡萄球菌耐药发展情况,nat rev microbiol. 2009 september ; 7(9): 629641. doi:10.1038/nrmicro2200.,ha-mrsa & ca-mrsa,细胞壁合成与万古霉素抗菌机制,clinical infectious diseases 2006; 42:s2534,机制3.抗菌药物主动外排,革兰阳性菌 葡萄球菌 链球菌 棒状杆菌 肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 沙门菌 非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌,主动外排泵分类,革兰阳性与阴性菌外排系统,nature review microbiology, 2006,4:629,rnd类主动外排系统结构模式图,铜绿假单胞菌rnd主动外排系统功能示意图 主要排出亲酯和两性物质；三元结构；染色质调控,clinical microbiology reviews, oct. 2009, p. 582610,机制4. 抗菌药物透过障碍,细菌脂多糖变异与耐药 氨基糖苷类 多粘菌素 孔蛋白 大肠杆菌: ompf,ompc,phoe 其他肠杆菌： 肠炎沙门菌：ompf，nmpc，tsx 肺炎克雷伯菌：ompf35， 36，37 铜绿假单胞菌：oprd,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制 细菌耐药的分子机制 代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌,细菌耐药的遗传学基础,染色质介导 耐药结构基因: 靶位变异、八位修饰、外排系统、透性改变 耐药调节基因：耐药水平提升 整体调节基因：多重耐药 外源基因介导 外源基因:质粒,转座子,(整合子) 以细菌钝化酶基因为主，也包括靶位修饰、调节基因,ampc基因调控,clinical microbiology reviews, oct. 2009, p. 582610,正常状况下，少量细胞壁降解物进入细胞，被ampd水解，水解物与ampr作用，抑制ampc表达，ampc低水平表达，细菌不耐药,-内酰胺抗菌药物诱导,在诱导性药物存在时，大量细胞壁降解物形成且进入细胞，ampd水解能力受限，非水解物与ampr作用，ampc去抑制，ampc高水平表达，细菌耐药,ampd去阻遏耐药,在ampd变异或表达下降时，细胞壁降解物进入细胞，ampd水解能力受限，非水解物与ampr作用，ampc去抑制，ampc高水平表达，细菌耐药,质粒、转座子和整合子,质粒:染色质外环状dna，携带耐药基因，可以在不同细菌间传递。 转座子：可移动的dna片段，在质粒和染色质不同部位移动（跳跃基因） 整合子：接受转座子基因插入的部位，具有接受新型基因整合的功能,plasmid,transposon,intrgron,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制 细菌耐药的分子机制 代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌耐药机制,pbp,pbp,pbp,g,g,g,plasmid,ab,ab,-内酰胺酶,主动外排系统 nora qace mefa,靶点突变 mrsa parc & gyra linezolid-r vrsa mls l2 protein ,钝化酶 青霉素酶 ame 氯霉素乙酰化酶,大肠埃希菌耐药机制,pbp,pbp,pbp,g,g,plasmid,ab,ab,抗菌药物钝化酶,g,主动外排 acr ab-tolc tet qaca ,靶点突变 氨基糖苷类 fq ,钝化酶 青霉素酶 头孢菌素酶 碳青霉烯酶 ame aac(6)-ib-cr 氯霉素乙酰化酶 ,透性降低 porins lps,铜绿假单胞菌耐药机制,pbp,pbp,pbp,g,g,plasmid,ab,ab,抗菌药物钝化酶,g,主动外排 mexab-mefx mexcd-mexy mexef-tola nfxc nal a,靶点突变 氨基糖苷类 fq ,钝化酶 头孢菌素酶 碳青霉烯酶 ame aac(6)-ib-cr ,透性降低 orpd2 lps,细菌耐药控制的研究内容,产 esbls (extended-spectrum -lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等 高产 ampc 酶的阴沟、产气等肠杆菌属菌株 non-fermentative（非发酵菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等）,全球面临的主要细菌耐药问题,prsp（penicillin-resistant streptococcus pneumoniae） mrsa（methicillin-resistant staphylococcus） vre （vancomycin-resistant enterococcus）,ndm-1 (new delhi metallo-lactamase 1) 新德里金属内酰胺酶-1,产 esbls (extended-spectrum -lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌治疗原则,剂量足 high dosage 疗程足 long treatment course 治疗方案：碳青酶烯类或替加环素 哌拉西林/三唑巴坦 或头孢哌酮/舒巴坦,wangmg,37,多重耐药铜绿假单胞菌感染治疗原则,剂量足 high dosage 疗程足 long treatment course 联合 combination 哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大 哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高 多粘菌素b或多粘菌素+环丙沙星,wangmg,38,多重不动杆菌感染的抗菌药物选择,剂量足 high dosage 疗程足 long treatment course 治疗方案 头孢哌酮-舒巴坦 或替加环素 多粘菌素,idsa mrsa诊治指南推荐意见(1),catherine liu et al. clinical infectious diseases. 2011;52:138.,idsa mrsa诊治指南推荐意见(2),catherine liu et al. clinical infecti