传出神经概论以及传出神经药物药理学

传出神经系统药理学,传出神经系统药理学概论,拟胆碱药,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药,胆碱受体阻断药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,传出神经系统药理学概论,第1节 传出神经系统的分类 第2节 传出神经系统的递质和受体 第3节 传出神经系统药物的作用方式和分类,第1节 传出神经系统的分类,1. 传出神经系统 神经系统按其所在部位和功能，可将其分为中枢神经系统和周围神经系统。 中枢神经系统：包括位于颅腔内的脑和位于椎管内的脊髓。 周围神经系统：联络于中枢神经和其它各系统器官之间。将来自外界或体内的各种刺激转变为神经信号向中枢内传递的纤维称为传入神经纤维，由这类纤维所构成的神经叫传入神经或感觉神经；向周围的靶组织传递中枢冲动的神经纤维称为传出神经纤维，由这类神经纤维所构成的神经称为传出神经。,2. 传出神经系统分类： 1）按照传统的解剖学分类,传出神经系统,植物神经系统,运动神经系统,（自主神经）,支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,Classification of ENS,2）按传出神经末梢释放递质分类,胆碱能神经（cholinergic nerve） 去甲肾上腺素能神经 （noradrenergic nerve） 也称为肾上腺素能神经 （adrenergic nerve）,胆碱能神经包括,全部交感神经和副交感神经的节前纤维 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维,如支配汗腺分泌和骨骼肌血管的神经 支配肾上腺髓质的内脏大神经 运动神经 去甲肾上腺素能神经包括 大部分交感神经的节后纤维,第2节 传出神经系统的递质和受体,1. 突触的结构与神经冲动的传递 1）突触：植物神经末梢与次一级神经元的连接处称为突触 。植物神经末梢与效应器的连接处称为 接点，一般也称为突触。运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板 。 2）递质：传出神经末梢兴奋时释放出的特殊的化学物质。,突触前膜：传出神经末梢靠近突 触间隙的细胞膜。 突触间隙：神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的小间隙。 突触后膜：次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。 因此，突触也就是由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成的。,3） 突触的结构,2.传出神经系统的递质,1）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach） 2）去甲肾上腺素（noradrenaline， NA）,1）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,【分子结构】 【贮存】 在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为20-50nm的囊泡，囊泡内含有大量的乙酰胆碱递质。其与三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan）结合而贮存。部分以游离形式存在。,【释放】 当神经冲动传导到神经末梢时，导致靠近突触前膜的一些囊泡膜与突触前膜融合，并形成裂孔，囊泡中所含乙酰胆碱及其它内容物通过裂孔排入突触间隙，这一过程通常称为胞裂外排。（exocytosis）。释放到突触间隙中的乙酰胆碱与突触后膜上的乙酰胆碱受体相结合，引起次一级神经元或效应细胞的功能改变，产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合，反馈地调节递质释放。,【消失 】 Ach释放后，在数毫秒之内即被突触前后膜上的乙酰胆碱酯酶（acetyl-cholinesterase，AchE），也称胆碱酯酶（cholinesterase，ChE），水解成胆碱和乙酸，进入循环。 【合成】 由胆碱（choline）在乙酰辅酶（acetyl coenzyme A）和胆碱乙酰化酶（choline acetylase）催化下合成为乙酰胆碱。,2）去甲肾上腺素（noradrenaline NA）,【分子结构】 【贮存】 交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，囊泡内含有高浓度去甲肾上腺素。与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型，贮存于囊泡中。,【释放】 当神经冲动传递到去甲肾上腺素能神经末梢时，通过胞裂外排方式将囊泡中所含的NA、ATP、嗜铬颗粒蛋白和多巴胺-羟化酶等一起排入突触间隙。释放到突触间隙中的递质与突触后膜上的肾上腺素受体相结合，引起次一级神经元或效应细胞的功能改变，产生生理效应；也可与突触前膜上的受体结合，反馈地调节递质释放。,【消失】 释放到突触间隙中NA迅速被突触前膜摄取入神经末梢内，并再摄取入囊泡中贮存，这种神经末梢的再摄取过程称为摄取1（uptake 1），它是释放至突出间隙的神经递质作用终止的主要方式。摄取量为释放量的75%-90%。,神经末梢内囊泡外的NA也可被线粒体膜所含单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）灭活。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NA和Adr，称为摄取2（uptake 2）摄取2对Adr的选择性大于NA。NA或Adr被摄取2摄取之后，被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-o-methyl transferase，COMT）和（MAO）灭活。尚有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。,【合成】 酪氨酸是合成NA的基本原料，在酪氨酸羟化酶作用下生成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶脱羧后，生成多巴胺（dopamine DA），多巴胺进入囊泡中，经多巴胺-羟化酶的催化，转化为NA。,3. 传出神经系统的受体,1）受体的命名 传出神经系统的受体根据能与之选择性结合的递质来命名，有胆碱受体和肾上腺素受体受体。是位于细胞膜中，特别是突触后膜中的蛋白质，突触前膜中也存在传出神经系统的受体。,乙酰胆碱受体: 由于其对某些药物反应的不同，可分为两类： 毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体），此型受体对毒蕈碱（muscarine）较为敏感. M1 R :主要分布于胃壁细胞、神经结和中枢神经系统。 M2 R ：主要分布于心脏、脑、自主神经结、平滑肌。 M3 R ：外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经结、 M4 R: 内分泌腺, 平滑肌, 中枢神经系统 M5 -R: 中枢神经系统 烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）此型受体对烟碱（nicotine）较为敏感。 Nn：主要分布于自主神经结的神经结细胞膜。 Nm：骨骼肌细胞膜。,肾上腺素受体，根据它们对不同激动药或阻断药的反应不同，可分为两大类： 型肾上腺素受体（ 受体） 1 、2 型肾上腺素受体（受体） 1、 2 、 3、 4。,2) 受体的分布及其效应,机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，因此在多数器官组织上均存在胆碱受体和肾上腺素受体。在多数情况下，此两类神经兴奋所产生的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能。,乙酰胆碱能神经兴奋，即乙酰胆碱递质释放与受体作用时，功能主要有： -表现为心率减慢，心收缩力减弱及传导抑制、支气管平滑肌收缩、胃肠平滑肌收缩、缩瞳、腺体分泌增加等。 可引起肾上腺髓质分泌的增加。 去甲肾上腺素能神经兴奋，即去甲肾上腺素递质释放与受体作用时，心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠到平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能的变化，有利于机体适应环境的急剧变化。,多巴胺及其受体,多巴胺是多巴胺能神经的递质。 多巴胺受体：分为D1和D2受体，在外周主要分布于突触前膜、肾及肠系膜血管；中枢则分布于尾壳核、中脑边缘系统、海马、束旁核、外侧乳头体、垂体、额叶皮质、杏仁、延髓等。,第3节 传出神经系统药物的作用方式和分类,1. 传出神经系统药物的作用方式 1） 直接作用于受体 2） 影响递质的生物合成、代谢转化、转运和贮存。 2. 传出神经系统药物的分类 传出神经系统药物种类繁多，但它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能：或是拟似药(激动药），或是拮抗药。,药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，或通过影响递质，产生与乙酰胆碱Ach或去甲肾上腺素NA相似的作用，就称为拟胆碱药或拟肾上腺素药，即拟似药（激动药）。,如果药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，或通过影响递质，不产生或较少产生拟似递质的作用，反而 阻断递质或拟似药与受体的结合，产生与递质相反的作用，就称为抗胆碱药或抗肾上腺素药，即拮抗药。,肾上腺素受体激动药 1受体激动药 （去甲肾上腺素） 2. 、 受体激动药 （肾上腺素） （多巴胺） （麻黄碱） 3受体激动药 （异丙肾上腺素）,胆碱受体激动药 1M，N受体激动药（氨甲酰胆碱） 2M受体激动药 （毛果云香碱） 3N受体激动药 （烟碱） 抗胆碱酯酶药 （新斯的明）,拟似药,拮抗药,胆碱受体阻断药 1M受体阻断药 （阿托品） （哌仑西平） 2N受体阻断药 (美加明、咪芬) （琥珀胆碱） （筒箭毒碱） 胆碱酯酶复活药 （解磷定),肾上腺素受体阻断药 1. 受体阻断药 （酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪） 2. 受体阻断药 （普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔）,第6章 拟胆碱药,第1节 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 第2节 抗胆碱酯酶药,第1节 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药,胆碱受体激动药（Cholinoceptor agonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为 一、完全拟胆碱药 二、M胆碱受体激动药 三、N 胆碱受体激动药,一、完全拟胆碱药,【药物分子结构】,乙酰胆碱,乙酰胆碱,【药理作用】 静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用：心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。 剂量稍大，产生类似兴奋全部植物神经和运动神经的作用；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下，全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。,卡巴胆碱(Carbacholine) -氨甲酰胆碱,是Ach的衍生物,作用与Ach相似, 其不易被胆碱脂酶水解,作用较Ach持久. 不良反应多,毒性大. 仅用于治疗青光眼,可缩小瞳孔,降低眼内压.,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine) 【药物分子结构】,毛果芸香碱,【药理作用】能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用，对眼和腺体的作用最明显。 1眼 滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。 2腺体 毛果芸香碱(1015mg皮下注射)可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。,【临床应用】主要用于眼科：青光眼(闭角型和开角型)、虹膜炎。 【不良反应】过量可出现M受体过度兴奋症状。 【应用注意】滴眼时应压迫内眦的鼻泪管开口，避免药液吸收产生副作用。用药期间因调节痉挛作用会发生视力模糊现象。,三、N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine, 尼古丁） 可激动自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。 无临床实用价值，仅有毒理学意义。 洛贝林（lobeline）可激动主动脉和颈动脉化学感受器的N1受体，反射兴奋呼吸中枢。,第2节 抗胆碱酯酶药,一、乙酰胆碱酯酶 胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶,前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholines- terase，AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点 AchE结构复杂，其基本单位为四聚体，由分子量为80000的等量亚单位组成，每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点，二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。,2. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,二、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,新斯的明,1.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明,【作用机制】 抑制Ach E活性，可兴奋M、N受体。 【药理作用】 兴奋骨骼肌作用最强： 兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用较强。 对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱。,新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。该药物除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，所以对骨骼肌的兴奋作用最强。,新斯的明可与乙酰胆碱竞争与乙酰胆碱酯酶的结合，从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中的乙酰胆碱积聚，表现出M和N样的作用。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢。,【临床应用】,1.重症肌无力 2.腹气胀和尿潴留 3.阵发性室上性心动过速：压迫眼球无效 时 4.非除极化型肌松药过量时的解救 5.阿托品类药物中毒时外周症状的对症处理,【不良反应】,主要与胆碱能神经过度兴奋有关： 如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肌肉震颤甚至肌无 力。,其它易逆性抗胆碱酯酶药,砒斯的明、依酚氯铵、氨贝氯铵： 作用均类似于新斯的明，对骨骼肌的作用强，主要用于 治疗重症肌无力 地美溴铵：主要用于治疗开角型青光眼和其它药物治疗 无效的病人。 毒扁豆碱（依色林）：是最早发现并用于临床的易逆性抗胆碱酯酶药, 临床主要治疗青光眼. 毒性较大. 加兰他敏：可用于脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也用于 治疗非除极化型肌松药过量中毒。 他克林：主要用于阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,第8章 抗胆碱药胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药(Cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。 按其对M和N受体选择性的不同，可分为M受体阻断药和N受体阻断药。 按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。,第1节 M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱,本类生物碱有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱等。其中最重要的为阿托品和东莨菪碱。,阿托品(Atropine),【药理作用】 阿托品可竞争性地拮抗乙酰胆碱或其它M胆碱受体激动药对M受体的激动作用。阿托品和乙酰胆碱均可和M受体结合，不同的是阿托品与受体结合后，并不能激动受体，反而阻断乙酰胆碱与受体的结合，因此阻断了乙酰胆碱的活性。大剂量阿托品也能阻断N受体 抑制腺体的分泌：唾液腺与汗腺最敏感。 阿托品热 眼：散瞳、升高眼内压、调节麻痹 松弛内脏平滑肌 解除迷走神经对心脏的抑制：心率、房室传导 扩张血管改善微循环作用 中枢兴奋作用,【阿托品的临床应用】 解除平滑肌痉挛 可用于各种内脏绞痛。对胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效较好，对胆绞痛、肾绞痛或输尿管绞痛疗效较差。 制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药 严重盗汗、流涎症。 眼科应用 虹膜睫状体炎、验光配镜、检查眼底 抗心律失常 可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓等。 感染中毒性休克 解救有机磷酸酯类中毒及某些毒蕈中毒。,【阿托品的不良反应】 阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用。 一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸等 过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。 严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人为80-130mg，儿童为10mg。 误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等，也可出现上述中毒症状。 中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。,应用注意 1.阿托品用于急性心肌梗死早期的传导阻滞需谨慎调节剂量。 2.婴儿与少儿对阿托品最敏感。 3.阿托品中毒解救主要为对症治疗。,其他阿托品类生物碱,东莨菪碱（scopolamine）在治疗剂量时即可引 起中枢神经系统抑制，抑制腺体分泌作用较阿托 品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品弱，对心血 管系统作用较弱。主要用于晕动病、帕金森病的 治疗、麻醉前给药、妊娠和放射病呕吐。 山莨菪碱（anisodamine 654-2）松弛平滑肌作 用强，不易透过血脑屏障故中枢兴奋作用很少。 主要用于缓解内脏平滑肌绞痛，解除感染中毒性休克所 致血管痉挛，改善微循环。,第2节 阿托品的合成代用品,为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行改造，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类： 扩瞳药 解痉药,一、合成扩瞳药 目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、环喷托酯(cyclopentolate)和尤卡托品(eucatropine)等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。,二、合成解痉药 1季铵类解痉药 溴丙胺太林(普鲁本辛，propantheline bromide) 用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛。也用于遗尿症、多汗症及妊娠呕吐。 2叔胺类解痉药 贝那替秦(胃复康，benactyzine) 适用于兼有焦虑症的溃疡病人。 3选择性M1受体阻断药 哌仑西平 (pirenzepine替仑西平telenzepine) 用于消化性溃疡的治疗。,解痉药哌仑西平（pirenzepine）,哌仑西平是一选择性M1受体阻断药，可选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌，但对M2、M3受体的阻断作用较弱。,第3节 N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药（神经结阻断药）：治疗高血压（美加明、樟磺咪芬） N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）： 除极化型肌松药：琥珀胆碱 非除极化型肌松药：筒箭毒碱,N2胆碱受体阻断药,N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛，可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。根据作用机制的不同，此类药物可分为去极化型和非去极化型 两类。,N2胆碱受体阻断药的常用药：,琥珀胆碱 （去极化型肌松药）,筒箭毒碱 （非去极化型肌松药）,第9章 拟肾上腺素药,拟肾上腺素药（adrenergic drugs）是一类化学结构和药理作用与交感胺相似的药物，故又称拟交感胺类药。主要通过激活突触前、后膜或靶细胞上的肾上腺素受体或促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质而发挥药理作用。,第,第1节 化学结构和分类,拟肾上腺素药的基本化学结构是-苯乙胺（-phenylethylamine）。肾上腺素（adrenaline, AD）、去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）、异丙肾上腺素(isoprenaline)和多巴胺(dopamine)等在苯环上尚有3，4-邻位羟基，具有儿茶酚（catechol）的结构，故这类药又称为儿茶酚胺类（catecholamines）。,分类： 按其对肾上腺素受体亚型的选择性而分为三大类： 受体激动药：NA和去氧肾上腺素； 、受体激动药：Adr和麻黄碱 ； 受体激动药：异丙肾上腺素和多巴酚丁胺,第2节 受体激动药（去甲肾上腺素 Noradrenaline NA, norepinephrine NE ）,【来源及化学】 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品。,【体内过程】 1吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注法给药。 2分布 静脉内注射去甲肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织，可能是不易透过血脑屏障之故。 3. 消除：外源性NA进入体内很快被去甲肾上腺素能神经摄取并进一步被肝和其他组织的COMT和MAO催化形成间甲去甲肾上腺素和VMA等代谢产物而失活，经尿排泄。,【药理作用】直接激动1和2受体，对1受体作用弱。 1血管 激动血管的1受体，使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用。此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应。 冠状血管舒张，这主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，从而舒张血管所致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。 2. 心脏 作用较肾上腺素为弱，激动心脏的1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心搏出量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢。过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。,3. 血压 NA有较强的升压作用 小剂量可使外周血管收缩心脏兴奋收缩压和舒张压升高，脉压略加大。 大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，舒张压升高而脉压变小。 4. 其他 在大剂量时出现血糖升高。对孕妇可增加子宫收缩的频率。对中枢神经系统的作用较弱。,【临床应用】 1.休克 目前去甲肾上腺素类血管收缩药在休克治疗中已不占主要地位，仅限于某些休克类型如早期神经源性休克及药物中毒引起的低血压等，用去甲肾上腺素静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应。休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现也主张去甲肾上腺素与受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用，保留其效应。 2上消化道出血 取本品13mg ,适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管，产生止血效果 3. 药物中毒性低血压,【不良反应】 1.局部组织缺血环死 静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。 2.急性肾功能衰退 滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。 【禁忌证】 高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用。,【应用注意】 药物相互作用： 注射剂含稳定剂，如加入输液中稳定剂稀释，易失效；不可与碱性溶液配伍；遇光易氧化变色、变质。 安全性简评：用药期间密切监测血压；如药液外漏以酚妥拉明局部浸润注射；缺氧、闭塞性血管病、血栓性疾病患者慎用，高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿及孕妇禁用。,间羟胺（metaraminol,aramine 阿拉明）,直接激动1和2肾上腺素受体，也间接促进NA释放。 连续应用时产生快速耐受性 主要作用：血管收缩，升压作用较NA弱，较少引起心律 失常。 临床应用：休克早期及其他低血压状态，阵发性室上性 心动过速。 应用 注意：与华法林、青霉素、甲氧西林、苯妥英钠、 呋喃妥因、两性霉素B等有物理、化学上的配伍禁忌； 静滴时间过长可产生快速耐受性。,1受体激动药,去氧肾上腺素（phenylephrine, 苯肾上腺素、新福林） 1.主要收缩血管，升高血压，可用于腰麻或全身麻醉以及 吩噻嗪类所致的低血压； 2. 血压升高，反射性使心率减慢，可用于阵发性室上性 心动过速； 3. 激动瞳孔开大肌的1受体，产生扩瞳作用。和阿托品 比较扩瞳作用弱、起效快、维持时间短，用于眼底检查。 甲氧明（methoxamine, 甲氧胺） 收缩血管、升高血压。用于腰麻或全身麻醉等情况下的 低血压。,2受体激动药,羟甲唑啉（oxymetazoline, 氧甲唑啉） 因收缩血管可用于滴鼻治疗鼻塞。 阿可乐定（apraclonidine） 因降低眼内压可用于青光眼的短期辅助治疗。,第3节 、受体激动药（肾上腺素）,【来源】 肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。 药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成。理化性质与NA相似。 【体内过程】 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。,【药理作用】 肾上腺素能激动和两类受体，产生较强的型和型作用。 1. 心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，positive inotropic effect）。由于心肌收缩性增加，心率加快，故心输出量增加。肾上腺素又能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药。其不利的一面是提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加，加上心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。,2血管 肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故作用较弱。此外，体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致，以皮肤粘膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；骨骼肌血管的2受体占优势，故呈舒张作用；也能舒张冠状血管。 3血压 在皮下注射治疗量（0.51mg）或低浓度静脉滴注（每分钟滴入10g）时，由于心脏兴奋，心输出量增加，故收缩压升高；由于骨骼肌血管舒张作用对血压的影响，抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时身体各部位血液重新分配，使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。此外，肾上腺素尚能作用于邻肾小球细胞的1受体，促进肾素的分泌。,4. 支气管 激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌；激动支气管黏膜的受体，使之收缩，从而消除哮喘时的黏膜水肿；作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的2受体，抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞释放组胺等过敏物质。 5. 代谢 促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖和乳酸。机制 激动肝脏的2和受体； 激动胰岛细胞的2受体抑制胰岛素的分泌； 激动胰岛细胞的受体促进胰高血糖素的分泌； 降低外周组织摄取葡萄糖。 6. 中枢神经系统 大剂量时出现中枢兴奋症状。,【临床应用】 1. 心脏骤停 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等除颤，一般用心室内注射，同时必须进行有效的人工呼吸和心脏挤压等。 2. 过敏反应 对于急性的、严重的过敏反应（变态反应），除糖皮质激素制剂外，肾上腺素也是一个重要药物。本品也适用于过敏性休克。 3支气管哮喘 控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。 4. 局部应用 将AD加入普鲁卡因或利多卡因等局麻药中使局部血管收缩，延缓局麻药的吸收，延长作用时间并减少局麻药吸收发生的全身不良反应。易可表面应用于伤口收缩血管而止血。,【不良反应和禁忌证】主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等，血压剧升有发生脑溢血的危险，故老年人慎用。也能引起心律失常，甚至心室纤颤，故应严格掌握剂量。禁用于高血压，器质性心脏病。糖尿病和甲状腺功能亢进症等。,麻黄碱（ephedrine）,【药代学】口服易吸收，可透过血脑屏障，亦可随乳汁 分泌，仅少量被MAO代谢，故作用维持时间较久。60%- 70%原形经肾脏排出，酸性尿可促进其排泄。 【药理作用】直接激动肾上腺素受体和间接促进递质释 放。特点：性质稳定，可口服；收缩血管、兴奋心脏、升 高血压和松弛支气管平滑肌作用较AD弱而持久，对代谢 的影响很微弱，中枢兴奋作用较显著；连续使用可发生 快速耐受性。,1.心血管作用 兴奋心脏，HR加快、心排出量增加。整体中由于血压升高反射性兴奋迷走神经，抵消了其直接加速HR的作用，故HR变化不大。剂量过大可产生心脏抑制。对皮肤、黏膜和内脏血管呈收缩作用。 2.平滑肌 松弛支气管平滑肌，也松弛胃肠道平滑肌、膀胱壁和逼尿肌，收缩其括约肌；激动瞳孔开大肌上的1受体，使瞳孔散大。 3.中枢作用 能透过血脑屏障，故其中枢作用较AD强， 4.快速耐受性（tachyphlaxis）形成可能与连续给药所致递质耗竭和受体脱敏有关。,【临床应用】 1.腰麻和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压（肌肉或皮下 注射）；局麻药中毒发生的低血压（静脉注射） 2.鼻黏膜充血和肿胀。0.5%滴鼻 3.防治轻度支气管哮喘 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状。 【不良反应】剂量过大可引起震颤、焦虑、失眠、心悸、血压升高等。 【应用注意】不要在睡前服用以避免失眠；连续滴鼻过久，可产生反弹性鼻黏膜充血；前列腺肥大病人服用本品可增加排尿困难；本品可从乳汁分泌，哺乳妇女避免使用。,多巴胺（dopamine, DA）,【药代学】口服无效，皮下或肌肉注射由于血管收缩无 法发挥作用，故静脉给药。原形及代谢产物从肾脏排出 体外。不易透过血脑屏障。 【药理作用】激动DA受体，也激动和受体。 低剂量：主要激动血管的D1受体，舒张血管。 剂量略高：激动心肌1受体和促进NA释放，血压升高。 大剂量时：激动1受体，血管收缩，肾血流量和尿量减 少。,【临床应用】 抗休克：适用于低心排出量伴肾功能损害者 急性肾功能衰竭：与利尿药合用 【不良反应】恶心、呕吐，剂量过大或滴速过快可出现呼吸困难、心动过速、心律失常和肾功能下降。长时间滴注可出现手足疼痛或发冷，甚至局部坏死。 其它、受体激动药 美芬丁胺（mephentermine, wyamine 恢压敏） 伪麻黄碱（pseudoephedrine）,第4节 受体激动药 异丙肾上腺素（ isoprenaline）,【药理作用】对受体有很强的激动作用，对1和2受体选择性很低。 1对心脏的作用 具典型的受体激动作用，与肾上腺素比较，异丙肾上腺素加快心率、加速传导的作用较强，对窦房结有显著兴奋作用，也能引起心律失常，但较少产生心室颤动。 2对血管和血压的影响 对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张（激动2受体），对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用。收缩压升高，舒张压下降。 3. 缓解支气管平滑肌痉挛 激动2受体，舒张支气管平滑肌比肾上腺素略强，也具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用，故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性。,【临床应用】,1支气管哮喘 舌下或喷雾给药，用于控制支气管哮喘急性发作，疗效快而强。 2房室传导阻滞 治疗、度房室传导阻滞，采用舌下含药，或静脉滴注给药。 3心脏骤停治疗各种原因造成的心脏骤停，必要时可和AD、NA或阿托品合用作心室内注射。 4. 休克 目前少用。 【不良反应】常见有心动过速、头痛、皮肤潮红等,1受体激动药多巴酚丁胺,多巴酚丁胺（dobutamine） 左旋体可激活1受体引起明显的升压效应；右旋体可阻 断1受体；但均可激动受体，对1受体的激动作用强 于2受体。正性肌力作用显著且很少增加心肌耗氧量。 主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭和低心排出量休克 不良反应与多巴胺相似 普瑞特罗（prenaterol） 扎莫特罗（xamoterol） 2受体激动药: 见支气管哮喘的治疗,第10章 抗肾上腺素药,抗肾上腺素药（antiadrenergic drugs)又称肾上腺素受体阻断药或肾上腺素受体拮抗药。能阻断肾上腺素受体,从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。根据对和受体的选择性不同，本类药物可分为受体阻断药和受体阻断药。,第1节 受体阻断药,受体阻断药能选择性地与受体结合，它们主要的药理作用是拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用，并将Adr的升压作用翻转为降压作用，此现象称为“肾上腺素作用的翻转”。这是因为受体阻断药阻断与血管收缩有关的受体，但不影响与血管舒张有关的受体。,一、受体阻断药的分类 根据受体阻断药对受体亚型的选择性不同，可将其分为三类： （一）1、2受体阻断药。 1.短效类 如酚妥拉明。 2.长效类 如酚苄明。 （二）1受体阻断药 选择性阻断1受体，如哌唑嗪。 （三）2受体阻断药 选择性地阻断2受体，如育亨宾。,二、短效受体阻断药,酚妥拉明（phentolamine），又称苄胺唑啉、立其丁（regitine） 【药理作用】 本药对1和2受体的亲和力相近。静脉注射能使血管扩张，肺动脉压和外周血管阻力降低，血压下降。血管舒张作用是由于其能直接舒张血管平滑肌及大剂量时阻断受体所致。由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加，有时可致心律失常。亦可翻转AD的升压作用。本药尚有阻断5-HT受体，组胺样作用及拟胆碱作用。,临床应用： 1.外周血管痉挛性疾病 ； 2.长期过量静脉滴注NA或静脉滴注NA外漏； 3.抗休克； 4.急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭； 5.嗜铬细胞瘤 ； 6.其他 直接阴茎海绵体内注射用于诊断或治疗阳痿。,不良反应 大剂量引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。尚有消化道反应，也可诱发或加剧消化性溃疡。 应用注意 1.与强心苷合用，可以增加强心苷的毒性 2.忌与铁剂配伍应用。 3.用于休克，应先补足血容量。 4.作阴茎海绵体内注射时可引起局部疼痛。 5.冠心病、严重动脉粥样硬化、心肌梗死、胃和十二指肠溃疡病人禁用。,妥拉唑啉（tolazoline）_短效受体阻断药,药理作用与酚妥拉明相似，但较弱尚有阻断5-HT受体， 组胺样作用及拟胆碱作用。 能舒张血管、兴奋心脏和胃 肠道平滑肌，也增加胃肠道、唾液腺、泪腺和汗腺的分 泌。 临床主要用于外周血管痉挛性疾病，手足发绀、闭塞性 血栓静脉炎。控制嗜铬细胞瘤症状。 不良反应与酚妥拉明相似但发生率较高。,三、长效受体阻断药,酚苄明（phenoxybenzamine），又名苯苄胺，为人工合成品，其化学结构属氯化烷基胺，进入体内后分子中的氯乙胺基环化，形成乙撑亚胺基。后者与受体形成牢固的共价键结合，即使应用大剂量的NA也难以完全拮抗其作用，须待药物从体内清除后，作用才能消失，故为长效的非竞争性受体阻断药。酚苄明具有起效慢，作用强和作用持久的特点。本品脂溶性高，大剂量可积蓄于脂肪组织，然后缓慢释放。T1/2 24小时，肝代谢，经尿和胆汁排泄。,【药理作用与临床应用】 酚苄明可阻断1和2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，其作用强度与血管受去甲肾上腺素能神经控制的程度有关。当交感神经张力高，血容量低或直立时，则可引起明显的降压作用和心率加快，后者系由于血压下降引起的反射作用及阻断突触前膜2受体和抑制NA重摄取的结果。此外，酚苄明尚有较弱的抗5-HT和抗组胺作用。 临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克的治疗。 主要不良反应为体位性低血压,1受体阻断药,哌唑嗪（prazosin） 特拉（terazosin） 多拉唑嗪（doxazosin） 主要用于高血压和顽固性心功能不全的治疗 2受体阻断药 育亨宾（yohimbine） 可进入中枢阻断2受体，可促进NA从神经末梢释放，使 血压升高，HR加快。也阻断5-HT受体。 主要作为实验研究的工具药，可用于治疗男性功能障碍 和糖尿病患者的神经病变。,第2节 受体阻断药,受体阻断药选择性地和受体结合，竞争地阻断神经递质或受体激动药与受体结合，从而拮抗受体激动后所产生的一系列药理效应。人们合成了许多具有受体阻断作用的化合物。目前临床常用的受体阻断药已有十余种。 根据药物对1和 2受体的选择性，可将受体阻断药分为两大类： 非选择性受体阻断药：1A 普萘洛尔、噻吗洛尔 1B 吲哚洛尔 选择性1受体阻断药： 2A 阿替洛尔、美托洛尔 2B 醋丁洛尔、塞利洛尔,【药理作用与机制】 受体阻断药的大部分药理作用与阻断受体有关，但其中某些药物尚具有部分激动受体的内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）、膜稳定作用和抑制血小板聚集的作用。 1.受体阻断作用 本类药物通过阻断多种脏器组织的受体，拮抗或减弱神经递质或药物对受体的激动作用。实验证明