药物化学教学资料 11抗肿瘤药物课件

1,抗肿瘤药物Antineoplastic Agents,恶性肿瘤： 癌上皮组织引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织、肺、前列腺、卵巢及消化道有关 肉瘤中胚层组织引起的，与骨、肌肉、软骨等有关 白血病白细胞及其幼稚细胞、骨髓肿瘤性异常增生,Cancer,New growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues.,疾病死亡率：恶性肿瘤继心脑血管疾病之后 肿瘤治疗：手术治疗、化疗、放疗,化疗药物毒性大，选择性差，耐药性问题严重。 除了杀伤肿瘤细胞外，对增长繁殖快的正常细胞也有杀伤（比如：胃肠道上皮细胞、毛发细胞、骨髓细胞、生殖细胞等。） 联合化疗和综合化疗 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素.,甾体激素类：雄激素、孕激素、雌激素、肾上腺皮质激素,影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类,抗叶酸药： 二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,直接破坏DNA药物： 1.与DNA交叉联结：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼 2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,干扰核酸生物合成,主要内容,抗肿瘤药物的分类 第一节：烷化剂(破坏DNA结构和功能） 作用机制 分类及代表药 氮芥类：盐酸氮芥 、环磷酰胺 乙撑亚胺类：塞替派 亚硝基脲类：卡莫司汀 甲磺酸酯类：白消安 金属铂类配合物：顺铂 第二节：抗代谢药物(干扰DNA合成药物) 作用机制与设计原理,分类及代表药 嘧啶类：FU、阿糖胞苷 嘌呤类：6-MP 叶酸类：甲氨蝶呤 第三节：抗肿瘤抗生素 作用机制 放线菌素（多肽类） 盐酸多柔比星（蒽醌类） 第四节：抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 羟喜树碱：拓朴异构酶的抑制剂 硫酸长春碱：阻止微管生成；诱导微管解聚 紫杉醇：抑制微管解聚,小结,抗肿瘤药物的分类,直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 烷化剂、金属铂配合物、博莱霉素类、DNA拓扑异构酶 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢抗肿瘤药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 秋水碱、长春碱类、紫杉烷类,按作用靶点分,生物烷化剂 Bioalkylating Agents 氮芥、环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂、塞替派、白消安 抗代谢药 Antimetabolic Agents 5-FU、阿糖胞苷、6-MP、MTX 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibotics 放线菌素D、多柔比星 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 喜树碱、长春碱、紫杉醇 Anticancer Compounds from Plants and their derivatives,按原理和来源分,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素.,甾体激素类：雄激素、孕激素、雌激素、肾上腺皮质激素,影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类,抗叶酸药： 二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,直接破坏DNA药物： 1.与DNA交叉联结：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼 2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,干扰核酸生物合成,1.属于烷化剂的类型为( ) A. 亚硝基脲类 B. 氮芥类 C. 嘧啶类 D. 甲磺酸酯类 E. 乙撑亚胺类 2.属于氮芥类的抗肿瘤药为( ) A. 美法仑 B. 塞替哌 C. 卡莫司汀 D. 环磷酰胺 E. 异环磷酰胺 3.具有下列化学结构的药物为( ) A. 卡莫司汀 B. 白消安 C. 塞替哌 D. 羟基脲 E. 氮芥,A,ADE,ABDE,具有下列化学结构的药物为 ( ) A. 卡莫司汀 B. 环磷酰胺 C. 异环磷酰胺 D. 塞替哌 E. 白消安 具有下列化学结构的药物为 ( ) A. 氮甲 B. 美法仑 C. 卡莫司汀 D. 氮芥 E. 卡莫氟 具有下列化学结构的药物为 ( ) A. 环磷酰胺 B. 异环磷酰胺 C .卡莫司汀 D. 塞替哌 E .白消安 化学结构为的药物为 ( ) A. 替哌 B. 塞替哌 C. 卡莫司汀 D. 美法仑 E. 白消安,C,B,A,B,生物烷化剂作用机制,使用最早 作用机制：直接作用于DNA，影响或破坏DNA的结合和功能。,与生物大分子中富电子基团共价结合,烷化剂以烷基取代这些基团中的H，使DNA断裂或复制时碱基配对错码，DNA结构功能损坏细胞死亡。,-NH2、-SH、-OH、-COOH、-PO3H,分类及代表药,习题,1、氮芥类,来源、结构特点 作用机制 理化性质 结构修饰,双-氯乙胺类化合物的总称。 对淋巴组织有损伤，可以用于淋巴肉瘤和何杰金氏病的治疗。,盐酸氮芥,化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 N-Methyl-N-(2-chloroethyl)2-chloroethylamine hydrochloride,来源、结构特点,载体部分: 改善药代动力学性质 提高选择性和抗肿瘤活性,烷基化部分: 抗肿瘤活性,盐酸氮芥是最早使用于临床的抗肿瘤药物，发现源于芥子气，第一次世界大战期间用作毒气。,作用机制：乙撑亚胺离子具有高度活泼性，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用（共价结合）,蛋白质的SH， 蛋白质或DNA碱基中的-N-， DNA碱基或磷酸基中的O， 特别是DNA的鸟嘌呤残基7-N.,1,7,氮芥类结构修饰,苯丁氮芥芥主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药 美法仑又称溶肉瘤素，术后联合用药的口服药物，对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有较好疗效, 引入甾体激素、碱基、氨基酸等，提高选择性。,氮芥载体基团为推电子脂肪基，易形成活性中间体，烷化作用增强，但选择性差是其毒性高的主要因素。,提高选择性,引入苯环后作用机制,其他,其他,引入苯环后作用机制,理化性质,化学性质：水溶液PH3-5，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性. 作用特点： 1. 只对淋巴瘤有效。对其他肿瘤（如肺癌、肝癌、胃癌）无用。 2. 不能口服 3. 毒性大，选择性差。,化学名：P-N,N-双(-氯乙基) 氨基-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物 理化性质：含一个结晶水，失去水变为液态。可溶于水，在水溶液中不稳定，pH4-6不稳定，加热更易水解。 结构特点：环磷酰氨基（吸电子）N上电子云密度分散，亲和性降低了Cl 的烷基化能力。 作用特点：生物前体药物。体内经代谢致活后具有烷化剂的作用 活化：在体外无效，只有进入体内经活化才能发挥作用，活化部位是肝脏而不是肿瘤组织 在肝脏被氧化，在肿瘤组织内（选择性高）生成具有烷化作用的化合物为磷酰氮芥,去甲氮芥,丙烯醛 应用：抗肿瘤谱较广，恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病. 膀胱毒性（与丙烯醛有关）.,环磷酰胺 Cyclophosphamide,习题,代 谢,选择性增加,无毒,具有烷化作用,膀胱毒性,环磷酰胺在体内经代谢活化 , 在肿瘤组织内生成具有烷化作用的化合物为 ( ) A.4- 羟基环磷酰胺 B.4- 酮基环磷酰胺 C. 羧基磷酰胺 D.醛基磷酰胺 下列叙述中哪项不符合环磷酰胺 ( ) A. 为根据前药原理设计的化合物 , 但实际上是生物前体药物 B. 可溶于水 , 在水溶液中不稳定 C .体内经代谢致活后具有烷化剂的作用 D. 临床用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌等 E .属氮芥类抗肿瘤药 环磷酸胺在人体的代谢为 ( ) A. 氧化为 4- 羟基环磷酰胺 B. 生成丙烯醛及磷酸氮芥 C. 氧化为无毒性羧酸化合物 D. 氧化为 4-羰基环磷酸胺 E. 经互变异构形成开环的醛基化合物,E,E. 磷酰氮芥 , 去甲氮芥 , 丙烯醛,D,ACDE,其 他,异环磷酰胺、单氯乙基环磷酰胺 异环磷酰胺：骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌等。神经毒性、骨髓抑制、肾毒,2. 乙撑亚胺类 塞替派 Thiotepa,化学名：1,1,1-硫次磷基三氮丙啶 设计原理：乙撑亚胺基团为活性基团；N引入吸电子基，以降低乙撑亚胺基团反应性，达到降低毒性的目的 性质：脂溶性大；对酸不稳定（含有体积较大的PS） ；不能口服，前药. 作用：治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。膀胱癌首选。,3. 亚硝基脲类 卡莫司汀 Carmustine,化学名：1,3- 双 (- 氯乙基 )-1-亚硝基脲 结构特点：-氯乙基亚硝基脲 化学性质：酸性较稳定，碱性溶液不稳定性，分解出N2和CO2 作用机制：与DNA烷基化；形成DNA链间的交联产物 应用：有较强的亲脂性;适用于脑瘤 （两个亲脂性强的-氯乙基） 类似物：,生理条件下分解生成亲电性基团，作用于DNA，使之碱基和磷酸酯残基烷基化，链间交联、单链断裂。,不稳定,习题,作用机制,洛莫司汀：可口服，对何杰金氏病、肺癌等优于Carmustine 司莫司汀：抗肿瘤疗效优于洛、卡，毒性较低，用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤,引入糖基，增大了水溶性，活性与上述药物基本相同，毒性降低（没有洛、卡骨髓抑制）。,氨基糖易被胰岛-细胞摄取，对胰小岛细胞癌有疗效；但损伤胰岛。,下列各项中哪些与卡莫司汀相符( ) A. 含有 N-氯乙基活性基团 B. 具有烷化剂的作用 C. 属于亚硝基脲类 D. 脂溶性较大 E. 是根据前药原理设计的 卡莫司汀与下列叙述中的哪项相符( ) A. 化学名为 1,3- 双 (- 氯乙基 )-2-亚硝基脲 B. 属氮芥类烷化剂 C.有较强的亲脂性适用于脑瘤 D. 水解后再脱水可生成四氢呋喃 E. 为治疗实体瘤的首选药物,ABCD,C,4. 甲磺酸酯类 白消安Busulfan,化学性质：NaOH加热产生似乙醚样特臭（四氢呋喃） 作用机制：实质为亲核性取代反应 1、可以和 DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7 烷基化产生分子内交联 2、与巯基反应：可以和氨基酸及蛋白质的巯基（SH）反应 ，从其中分子中除去S。 代谢：口服吸收好，吸收后迅速分布到组织中，在体内代谢为甲磺酸 。 应用：主要用于治疗慢粒；消化道反应及骨髓抑制,化学名： 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯 1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters 又称：马利兰,练习,作用机制,与SH反应,可以与aa、Pr中SH反应 以Cys为例:生成环硫化合物、体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸,化学性质：,下列叙述中哪些项与白消安相符( ) A.属于抗代谢类药物 B.磺酸酯类烷化剂 C.磺酸酯为离去基团 D.属于多元醇类烷化剂 E.在体内代谢为甲磺酸 下列叙述中哪项与白消安不符( ) A.加氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭 B.可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交联 C.可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应 D.化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯 E.具脂溶性易于透过血脑屏障，适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤,BCE,E,金属铂配合物,Pt有空的d轨道，可以与配体形成配位键. 1969年首先发现顺铂具有抗肿瘤活性；1971年临床证实。,顺铂的发现,顺 铂,发 现,1961年，B. Rosenberg 物理学家 细节决定成败，自由探索的重要性,顺铂 Cisplatin,理化性质： 1、r.t.，对光和空气稳定 高温不稳定，加热170时转变为反式（溶解度降低，颜色发生变化），270时分解为Pt 2、顺式在水中溶解度差，供药用的含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉。 3、水溶液缓慢聚合成剧毒二聚合物，粉针溶解后尽快使用。 作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 应用：抗瘤谱广，睾丸癌和卵巢癌的一线药物； 毒性大：有胃肠道反应、耳神经损害、严重肾毒。 与MTX、环磷酰胺有协同作用，无交叉耐药性。 类似物：卡铂、异丙铂 构效关系（顺铂）,化学名：(Z)-二氨二氯铂,Cl,Cl,H3N,H3N,Cl,H3N,H3N,Cl,cis-Pt(NH3)2Cl2 (橙黄色),trans-Pt(NH3)2Cl2 (亮黄色),相同配体处于相邻位置的称为顺式; 处于对角位置的称为反式。,dsp2杂化,顺铂的命名,Pt,Pt,配合物 Pt(NH3)2Cl2的两种几何异构体,水溶液不稳定,作用机制,使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞Cl-低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 络合离子活泼，与DNA两个G上N7络合成封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上的嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA正常的双螺旋结构。,类似物,为了保持顺铂的高效抗肿瘤活性和降低毒副作用，对载体配伍体和可取代配体进行改造。 载体配体除氨外用伯胺或二胺取代；取代配体除Cl外以O为配位原子的各种二羧酸化合物取代，得到一系列抗肿瘤活性高、低毒的铂类药物。,SAR,单齿配体：一个配体中只有一个配位原子。 多齿配体：一个配体中有两个或两个以上的配位原子,碱 基,嘌呤,嘧啶,返回,核糖与脱氧核糖,返回,核苷酸与脱氧核苷酸,核糖与脱氧核糖,碱 基,抗代谢药 Antimetabolic Agents,机制：干扰DNA合成，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 作用：抗瘤谱较窄，多用于白血病，对某些实体瘤也有效。 特点：一般无交叉耐药性（作用点各异） 设计原理：抗代谢药物的结构跟代谢物很相似，大多数是将代谢物的结构作细微的改变而得。,利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，以S或CH2代替O，以NH2或SH代替OH等。 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡（称为致死合成 lethal synthsis）,核苷酸与脱氧核苷酸,电子等排原理： 外层电子数相等的原子、离子或分子都成为电子等排体 电子等排体的外周电子层结构在形状、大小、极化度等方面近似。 电子等排体的结构、性质和作用相近。,生物等电子体： 凡是具有相似的物理化学性质，又能产生相似的生物活性的基团或分子 。 利用生物电子等排原理得到的新化合物，其药效不一定比原药有显著增加，但是在体内的作用选择性,毒性和代谢稳定性等方面可望有明显改善.,生物电子等排原理Bio-isosterism principle,分类及代表药物,嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物,碱 基,5-FU的前药，在体内水解,嘧啶类,化学名：5-氟-2,4（1H,3H)-嘧啶二酮 理化性质：略溶于水，微溶于乙醇，在稀盐酸或NaOH溶液中溶解。 在NaSO3溶液中较不稳定：加成，在强碱中开环，生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。 机制：可在分子水平代替正常代谢物，抑制胸苷酸合成酶，从而抑制DNA的合成。 设计：电子等排原理 应用：实体瘤的首选。,尿嘧啶类,氟尿嘧啶 5-FU,卡莫氟,习 题,P 236,阿糖胞苷 cytarabine,胞嘧啶类,结构特点：由阿拉伯糖和胞嘧啶形成。为右旋体D，具有氮苷键。 理化性质：水溶液极不稳定，易水解失效。常制成粉针供临床使用。 作用特点：口服吸收差，需静注。作用时间短。 机制：抑制DNA多聚酶。易被肝脏胞嘧啶脱氨酶作用脱氨失活（尿嘧啶阿糖胞苷） 临床应用：治疗急粒。,核糖与脱氧核糖,P 238,习 题,设 计,尿嘧啶：掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。 根据电子等排原理，以X取代H合成卤代尿嘧啶衍生物，其中氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。 F：原子半径跟H相近，且C-F键特别稳定，代谢过程中不易分解。,化学性质,在NaSO3溶液中较不稳定：加成，在强碱中开环，生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。,作用机制,与下列化学名不相符的叙述为 ( ) 5- 氟 -2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮 A、含有两个氮原子有两个 pka B、固体及水溶液都很稳定 C、在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 D、为抗代谢类抗肿瘤药 , 是治疗实体瘤的首选药 E、药品名为卡莫氟 下列叙述中与阿糖胞苷不符的是 ( ) A、其作用机制为抑制 DNA 多聚酶 , 少量掺入 DNA 的合成 B、在体内容易被胞嘧啶脱氨酶脱氨失效 C、用于治疗实体瘤 D、为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的 E、具右旋光性 , 盐酸盐可溶于水,E,C,返回,结构特点：与次黄嘌呤结构相似。SH替换了OH 作用机制：在体内转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸，TIMP），抑制腺酰琥珀酸合成酶，干扰嘌呤代谢。 理化性质：水溶性差；遇光易变色。 应用：各种急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。 缺点：易产生耐药性（耐药细胞中6-MP不易转变为TIMP，或产生后迅速降解）。,遇酸和巯基化合物极易释放出巯嘌呤,黄嘌呤结构,嘌呤类：巯嘌呤 （ 6-MP） P240,设计思路：腺嘌呤A和鸟嘌呤G是DNA和RNA的重要组分 而次黄嘌呤为腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。 嘌呤类抗代谢物主要为次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 如：6-MP为次黄嘌呤的生物电子等排体，6-OH换成了6-SH,习 题,黄嘌呤结构,下列叙述中哪项与巯嘌呤不符 ( ) A、磺硫嘌呤钠为其前体药物 B、 用于治疗头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌等 C、 为次黄嘌呤6-位羟基以巯基取代的化合物 D、水溶性较差 E、作用机制为抑制腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸,巯嘌呤习题,B,叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤 Methotrexate(MTX),叶酸（Flolic Acid）是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血。 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此，叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。,作用机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，叶酸的拮抗剂 结构特点：有手性C，具旋光性。二氨基蝶呤、甲氨基、苯甲酰基、Glu 理化性质：橙黄色结晶，几乎不溶于水，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。强酸溶液中不稳定（酰胺基），生成谷氨酸和喋呤酸（失活） 应用：治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎. 大剂量可中毒，与亚叶酸钙合用，降低毒性。,习 题,作用机理,下列哪些叙述与甲氨蝶呤 ( ) A. 为橙黄色结晶性粉末 B. 为二氢叶酸还原酶抑制剂 C. 为叶酸的拮抗剂 D. 分子中有手性碳原子具旋光性 E. 主要用于治疗急性白血病 ,绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎,甲氨蝶呤习题,ABCDE,抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibotics P242,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 多为直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。 包括： 多肽类：放线菌素D、博来霉素、平阳霉素 蒽醌类：多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌,多柔比星（阿霉素）,作用机制,作用机制： 母核吩噁嗪酮：嵌入DNA的碱基对之间并垂直于碱基对的螺旋主轴。 吩噁嗪酮为平面刚性芳香结构能与DNA的两个碱基连续以形成氢键结合，使DNA伸长。 两个环肽：侧链伸入到DNA双螺旋的小沟内。 应用：绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎,返回,作用机制： 蒽醌环平面插入DNA双螺旋长轴； 氨基糖通过DNA糖磷酸酯骨架连接，增加稳