药理学课件第25章 治疗慢性充血性心力衰竭（心衰）的药物2014年版

抗慢性心功能不全(心衰)药,授课教师 金满文 华中科技大学同济医学院药理学系,第 25 章,2014年10月,Drugs used for the treatment of chronic myocardial disfunction (heart failure, CHF),本章要求,1.基于HF的病理生理过程，了解哪些环节是或可能是药物的治疗靶点。 2.掌握治疗HF的药物分类及各类的主要药物。 3.基于心衰的分期(ABCD)，了解AC期的治疗用药。,2/84,定义：心力衰竭(心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。2014中国心力衰竭诊断和治疗指南,关于心力衰竭(Heart Failure, HF),HF is a complex clinical syndrome that results from any structural or functional impairment of ventricular lling or ejection of blood. The cardinal manifestations of HF are dyspnea and fatigue, which may limit exercise tolerance, and uid retention, which may lead to pulmonary and/or splanchnic congestion and/or peripheral edema. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.,3/84,左室射血分数降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)，EF40%,相当于传统概念的收缩性心衰。,4/84,心衰分类,左室射血分数保留的心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HF-PEF)，EF50%, 相当于传统概念的舒张性心衰。,LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的，部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。,1、按左室射血分数分类 LVEF是心衰患者分类的重要指标，也与预后及治疗反应相关。,5/84,2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.,6/84,2、根据心衰发生的时间、速度、严重程度分为：,急性心衰：失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的新发心衰。,稳定性心衰：慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。,2014中国心力衰竭诊断和治疗指南,慢性心衰：在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。,失代偿性心衰：稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰。,2014中国心力衰竭诊断和治疗指南,3.根据心衰发生的时间、速度、严重程度分阶段,3/75,2013ACCF/AHA心衰分级与NYHA心功能分类比较 Comparison of ACCF/AHA Stages of HF and NYHA Functional Classications,3/75,2013ACCF/AHA心衰分级与NYHA心功能分类比较 Comparison of ACCF/AHA Stages of HF and NYHA Functional Classications,HF的流行病学(美国),10/84,11/84,一、心衰的认识历程及治疗药物的演变,分为三个阶段：解剖学阶段、血流动力学阶段、神经体液阶段。,12/84,一、心衰的认识历程及治疗药物的演变,20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗HF，在顽固性心衰的治疗中改善症状的效果明显。70年代后期 受体激动药(多巴酚丁胺)及PDE III抑制药用于治疗HF。,13/84,一、心衰的认识历程及治疗药物的演变,在认识到神经、内分泌系统在HF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为绝对禁忌的受体阻断药转变为治疗HF的标准用药。,14/84,缓解症状(提高运动耐量),HF药物治疗目标(重在预防),防止心脏进一步受损,防止或逆转心脏重构,降低病死率，延长存活期,改善生活质量,降低住院率,15,二、HF病理生理学,功能变化 1.收缩功能障碍 收缩性，收缩成分，能量利用障碍(潜在的治疗靶点)。,2.舒张功能障碍 心室充盈异常、舒张受限、不协调、心室顺应性降低。,3.血流动力学参数变化(异常） 降低：CO, EF, CI, dp/dtmax。 升高：LVEDP, RAP, RVEDP。,16/84,结构变化 1.心肌细胞的变化 数量，能量生成障碍。,2.细胞外基质(ECM)变化 ECM增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化。,3.心肌肥厚与心脏重构 在各种因素的作用下，出现心肌肥厚、重构(心室形态结构和心肌电生理)。,17/84,、CHF时神经内分泌变化,RAAS系统 交感神经系统 内皮素系统 精氨酸加压素 肿瘤坏死因子 氧化应急,心房钠尿肽(A,B,C) 内皮细胞舒张因子 前列环素 肾上腺髓质素 ,CHF发病过程中，下列诸多系统被激活。,18/84,CHF时心肌受体及信号转导的变化,1.严重CHF时，心肌1-受体密度，1/2 2.1受体与GS蛋白脱偶联, GS量，GS/Gi 3.G蛋白偶联受体激酶活性,19/84,改善能量生成和利用,靶点多多,三、治疗CHF药物的分类,1.肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制药 ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等 Ang II 受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等 醛固酮拮抗药：螺内酯, eplerenone,2.利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪、(螺内酯)等,3.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,4.强心苷类药：地高辛等,21/84,5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯 哌唑嗪、肼屈嗪,6.其他:（2014中国指南将其归为：有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的药物） 非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农 钙拮抗药？：氨氯地平等,22/84,RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。,转换酶抑制药 Ang II受体拮抗药 醛固酮受体拮抗药,第二节 RAAS抑制药,缓解心衰症状 防治心脏进一步受损 防治或逆转心脏重构 提高生活质量 降低住院率 降低病死率 延长存活期,24,fibrosis, apoptosis,MR blocker,Renin inhibitor,25/84,试验名称 病例数 心功能 随 访 降低死亡率,依那普利治疗CHF的临床试验结果,CONSENSUS 253 6-12月 30%,V-HeFT- 804 , 2-5年 14%,SOLVD-T 2569 , 4年 18%,SOLVD-P 4228 , 3年 8%,分别于1987、1991、1991、1992年完成。,26,一、ACE抑制药治疗CHF的临床研究,试验名称 病例数 心功能 随 访 死亡率,心肌梗死后左室功能受损者应用ACEI的临床试验结果,CONSENSUS- 6090 所有患者 1.5-6月 无下降,SAVE 2231 EF40% 2-5年 19%,AIRE 1986 CHF 6-30月 27%,TRACE 1749 LV障碍 2-4年 22%,分别于1992、1992、1993、1995年完成。,27,大样本、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验结果支持在各种程度的左室收缩性功能不全患者使用转换酶抑制药。,只要没有禁忌症，无论其有否心衰症状，所有左室收缩功能受损者，都应使用ACE抑制药。,左室功能不全越严重，使用ACE抑制药的受益越大。,28/84,二、AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究,试验名称 病例数 心功能 对照药物 死亡率 ELITE-1 722 以上 卡托普利 46% ELITE- 3152 以上 卡托普利 无差异*,另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。,氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较,29,GG 11th edition 2006; p875,30,三、醛固酮受体阻断药,三、醛固酮受体阻断药治疗CHF的临床研究,分 组 病例数 死亡数 死亡率 标准治疗螺内酯 822 284 35 标准治疗安慰剂 841 386 46,标准治疗螺内酯的疗效观察(RALES),31,注：此试验在严重心衰病人完成(EF35%) 螺内酯用小剂量(12.525/d, 少数需50mg/d),EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study),Multicentre, double blind, randomised, placebo-controlled study in 674 centers and, 37 countries in Europe, Latin America, the United States and Canada.,Cost-Effectiveness of Eplerenone in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial InfarctionAn Analysis of the EPHESUS Study from a Swiss Perspective（心梗后左室功能不全） Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 193204,32,EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) 常规治疗E or P,33,第三节 利尿药,利尿药降低细胞外液容积和心室充盈压（前负荷），在心衰病人充血症状的药物干预中仍占有中心位置。 Diuretics reduce extracellular fluid volume and ventricular filling pressure (or “preload“). Diuretics retain a central role in the pharmacological management of the “congestive” symptoms in patients with heart failure.,利尿药在心衰治疗中的重要性，反映肾脏在心衰时的血流动力学、体液和自主神经反应中的重要作用。 Their importance in heart failure management reflects the central role of the kidney in the hemodynamic, hormonal, and autonomic responses to myocardial failure.,34/84,1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。,利尿药在CHF中的应用和评价,2.有充血症状的心衰患者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或受体阻断药合用。,3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解充血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。,35,4.一般用口服利尿药，有严重右心衰时口服药物吸收不良，可短期加用静脉制剂。,利尿药在CHF中的应用和评价,5.不同利尿药的合用，可加强利尿效果。如噻嗪类与髓袢利尿药合用。,6.利尿药抵抗的对抗策略： 静脉用药；联合用药；短期并用多巴胺、多巴酚丁胺；停用非甾体抗炎药。,36/84,第四节 受体阻断药,多年来，心衰的药物治疗都基于心衰的根本问题是心搏量/心排量减少,故采用进一步兴奋交感的药物。,27,For many years, pharmacological approaches to the treatment of heart failure involved the use of drugs that would further stimulate sympathetic responses. These approaches reflected the viewpoint that the fundamental abnormality in CHF is the reduction of stroke volume/cardiac output that occurs as a consequence of myocardial dysfunction.,37,38,籍此，心衰治疗中阻滞药被列为禁忌，广泛使用兴奋心交感神经的药物。Under this model, the use of -adrenergic receptor antagonists was judged to be contraindicated in patients with heart failure, and there was widespread use of drugs that further stimulate cardiac sympathetic pathways.,事与愿违，拟交感药增加心衰病人死亡率，而受体阻滞药降低死亡率。 Paradoxically, many of these sympathomimetics increased mortality in CHF patients, while an unexpected mortality benefit was seen with the administration of -adrenergic blocking drugs.,心衰患者交感神经兴奋性增强，原本是机体的代偿机制，但持久的过度增强导致： 血管收缩，心律加快，心肌肥厚和纤维化，加重心肌细胞缺血、凋亡和坏死，降低心律失常阈值等。,39,1975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌病合并心力衰竭(-级），在强心苷+利尿药的基础上加用practolol（心得宁）或烯丙洛尔(alprenolol)，疗程5.4月，结果：水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。,后陆续有类似结果报道。近几年进行的多中心、大样本、随机、安慰剂对照的临床研究肯定了受体阻断药对心衰病人的有利作用。,40/84,可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且能很好耐受。 CHF者长期使用受体阻断药，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率,抗CHF作用,41,受体阻断药 治疗心衰的主要机制,1.阻滞1受体兴奋所产生有害效应,2.抑制RAS 而减轻心脏的前后负荷,3.抗心律失常与抗心肌缺血作用,4.长期使用，可上调受体表达（加注）,42/84,Black JW (1924-2010) 1988年生理学和医学诺贝尔奖获得者. 主要贡献就是合成了propranolol,43/84,Lefkowitz RJ, Elevated beta-adrenergic receptor nuber after chronic propranolol tratment Biochemical and Biophysical Research Communication, 78 (2) 1977, pp. 720 725,2012年的化学诺贝尔奖获得者，贡献：对G蛋白偶联受体研究。,44/84,所有病情稳定、无禁忌证的NYHA II III级CHF患者均可给受体阻断药。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。,临床应用,宜选用亲脂性受体阻断药，如美托洛尔、比索洛尔、卡维洛尔，可通过中枢作用抑制交感神经传出冲动，降低猝死率。,45,治疗6个月后,47/84,试验代号 MERIT-HF CIBIS II US Carvedilol,受试药物 metoprolol bisoprolol carvedilol,病例人数 3991 2647 1094,试验组 145/1990 156/1327 22/696,对照组 217/2001 228/1320 31/398,病死率 7.3/10.8 11.7/17.3 3.2/7.8,RR 0.66 0.66 0.35,P值 0.0062 0.0001 0.001,注： 划线数值为病死人数； RR：risk ratio,48,肾上腺素受体阻断药对代谢的影响,49,应用注意事项,1.观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3 个月。,2.从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起心衰恶化。,3.病种选择: 对扩张型心肌病CHF 的疗效最好，冠心病、高血压性心脏病CHF次之。,4.注意三种不良反应：低血压；心动过缓和传导阻滞；体液滞留使心衰恶化。,50,受体阻滞剂在联合用药中的位置,ACEI 受体阻断药,50,AT1受体阻断药可替代ACEI.,黄金搭档,ACEI 受体阻断药醛固酮拮抗药,金三角,第五节 强心苷,强心苷(cardiac glycosides)用于治疗心衰已历史悠久，在临床上应用的强心苷有: 毒毛花苷-K, 毛花苷-丙, 地高辛，洋地黄毒苷等，最常用的是地高辛。 近20 年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。,51,指顶花(digitalis),一直认为强心苷治疗心衰主要是其正性肌力作用及在房颤时对心室率的控制。 The beneficial effects of cardiac glycosides in the treatment of heart failure have been attributed to a positive inotropic effect on failing myocardium and efficacy in controlling the ventricular rate response to atrial fibrillation.,40,强心苷也调节自主神经，可能是治疗心衰的主要机制。 The cardiac glycosides also modulate autonomic nervous system activity, and it is likely that this mechanism contributes substantially to their efficacy in the management of heart failure.,53,地高辛(digoxin),【药理作用】 1.正性肌力作用 在前后负荷相等的条件下，地高辛能增强衰竭心脏的搏出量。 离体心肌 人体心功能测定,54,55/84,56,作用机制,57,58,?,?,2.对神经内分泌的作用,矫正CHF 时异常的自主神经活性和内分泌功能,神经内分泌系统 交感神经活性 血中NA 浓度 迷走神经功能 窦弓压力感受器敏感性 RAAS,CHF 增高 增加 抑制 降低 激活,地高辛 降低 减少 增强 增高 抑制,59,增强迷走神经的活性,作用于多个部位，如： 敏化窦弓压力感受器 兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动 增敏心肌对Ach的敏感性等。,强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。,60,对窦弓和压力感受器的作用：,在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降。,强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。,长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进一步的临床研究来证实。,61,3. 对心肌电生理特性的影响,抑制窦房结自律性、缩短心房肌有效不应期、减慢房室结传导、提高浦肯野纤维自律性和缩短其ERP等作用。,治疗量地高辛加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（MDP，更负），自律性降低，而使窦性频率减慢。,62,地高辛对心脏电生理的作用,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维* 自律性 传导性 有效不应期 ,63,*:高浓度时,【体内过程】,口服生物利用度：约60%80%，与地高辛颗粒大小，溶出度的高低有关。 血浆蛋白结合率：约25% 分布：以地高辛在组织中分布浓度计(地高辛g/g组织），肾中浓度最高，依次为心胰肝骨骼肌脑。,64,体内过程,代谢转化：不多，主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物。,排泄：每日以原形（60%90%）经肾排出，小部分地高辛经胆道排泄，约达口服量的7%。t1/2 为36 小时。,65,1.CHF 凡有心室收缩功能不全者，都可用地高辛, 其中伴房颤的CHF 是地高辛的最佳适应证，能发生良好对症疗效，增加心输出量，降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效,因充盈受限。,【临床应用】,66,心功能-级的心衰病例6800,DACEI,DACEI,67,DACEI,DACEI,68,2.某些心律失常（房颤房扑室上性心动过速）：,心房颤动 房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。,用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。,故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室率过快，保护心室，避免循环障碍。,69,心房扑动,地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。 但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。,阵发性室上性心动过速,地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。,70,1.胃肠道反应： 如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。,【不良反应】,2.神经症状：如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。,71,3.心脏毒性反应。 各种心律失常，其中各自约占比例为：,室性早搏 33% 房室传导阻滞 18% 房室结性心动过速 17% 房室结代节律 12% 房性