病毒性肝炎

病毒性肝炎 中国医科大学附属盛京医院 消化科 王颖,概念 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。 主要通过粪-口、血液或体液而传播。,临床表现疲乏无力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，部分病例出现黄疸。甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎，乙、丙、丁可发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。少部分病人发展为重型肝炎而危及生命。 6和7型肝炎病毒，HGV和TTV致病性尚未明确。,病原学 一、各型肝炎病毒比较,二、抗原抗体系统 1、HA： 特异性IgM抗体：近期感染和早期诊断 特异性IgG抗体：既往感染和注射过甲肝疫苗。,2、HB 形态及生物学特征 大球形颗粒 小球形颗粒 丝状颗粒,HBV基因结构及编码蛋白,抗原抗体系统 HBsAg: 有抗原性，无感染性 意义： 有助诊断 制备疫苗 流行病调查,HBsAb: 保护性抗体：既往感染、 接种疫苗 HBcAg: HBV复制的标志 IgM anti-HBc : HBV 复制 急性期和慢性肝炎急性 发作 （病情活动肝组织损害）,IgG anti-HBc: 低滴度-既往感染 高滴度-HBV复制 单独阳性： 窗口期 低水平HBV感染,HBeAg: 病毒复制，传染性强 HBeAg转阴，HBV-DNA阳性， 为前C区突变 HBeAb: 传染性降低, 长期存在， DNA整合；HBeAg转化为HBeAb称血清转换；,HBV-DNA: 直接、特异、敏感的 HBV复制的指标 YMDD变异：对拉米夫定产生耐药。 Pre-S1 -持续阳性，提示感染慢性化 Pre-S2 病毒复制的标志 Anti-pre-s1: 保护性抗体 Anti-pre-s2: 保护性抗体,急性乙型肝炎各项指标的关系,3、HC,抗原抗体系统 Anti-HCVIgG：有助诊断 病毒复制，有传染性， 无保护性 Anti-HCVIgM：肝炎急性期 慢性病毒复制期 HCVRNA： 病毒复制的标志,4、HD IgM anti-HD:现症感染 IgG anti-HD:低滴度既往感染； 高滴度持续感染 HDV RNA:病毒复制的标志 HDAg:急性感染,5、HE HEAg存在肝细胞浆 Anti-HEV:现症感染 HEVRNA:病毒复制,流行病学 一、传染源 1、HA和HE 急性感染病人 （病前2周至ALT高峰后1周） 亚临床感染者,2、HB HC HD 病人（尤其慢性病人） HG TTV,和病毒携带者,二、传播途径 1、HA和HE 粪-口途径 密切接触传播,2、HB、HC、HD、HG、TTV 输血和注射传播 母婴传播 密切接触传播 性接触传播,三、易感人群 1、HA: 6月后成为易感者 年龄增长易感性下降 终身免疫,20y 2、HB：普遍易感，随年龄增长 易感性下降，急性30y 乙型肝炎高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、家属、反复输血和血制品者、透析者、多个性伴侣者、静脉药瘾者、接触血的医务人员。,3、HC和HE 普遍易感，主要侵犯青壮年 4、HG和TTV 普遍易感 四、流行病学特征* 1、散发性：各型肝炎均有散发,2、流行：HA.HE污染的食物和 水可引起流行爆发 3、季节性： HA:秋冬季高峰 HB、HC、HD、HG、HE 无季节性，全年散发,乙型肝炎的流行特征,有地区性差异（0.2-0.5%低流行区； 2-7%中流行区；8-20%高流行区） 无明显季节性 有性别差异 以散发为主 有家庭聚集现象 婴幼儿感染多见,发病机理 一、HA (主要免疫损伤) 1、感染早期-直接损伤（轻） 2、感染中期-CD8+T (直接损伤.细胞因子） 3、感染晚期-Anti-HAV CIC,二、HB （免疫损伤）,1、血清病：黄疸前期CIC沉积血管壁和关节腔-发热、皮疹、关节痛,2、肝细胞损伤 A、 肝细胞病变主要由细胞免疫反应所致、靶抗原是HBcAg、效应细胞是特异性细胞毒性T细胞。 B、HBsAg等靶抗原在肝细胞损伤中也起一定作用。,HBcAg(HBeAg),HLA I antigen,Cytotoxic Tcell,3、肝外损伤 HBsAg-HBsAb复合物引起肾炎、关节 炎、结节性动脉炎 4、临床表现机理 免疫耐受携带者(年龄、遗传)； 不完全免疫耐受、免疫功能低下、自身 免疫反应、病毒变异 慢性肝炎； 免疫功能正常急性肝炎； 免疫功能超强重型肝炎。 5、HBV致癌原因：HBV在肝细胞内与人体染色体整合,三、HC 1、HCV直接杀伤 干扰细胞内大分子合成； HCV表达产物对肝细胞有毒性。 2、宿主免疫因素 CD8+T杀伤靶细胞； Th分泌细胞因子清除HCV同时损伤肝细胞。 3、自身免疫 并胆管损伤、自身免疫病和自身抗体。 4、细胞凋亡 肝细胞表达Fas抗原表达和CTL表达FasL的表达,慢性化原因： 变异、HCV感染单核细胞、HCV在血液中含量低，使免疫应答低下。 HCV致癌原因：肝细胞不断破坏和再生,四、HD和HE 发病机制尚不清楚，认为： HD及代谢产物对病毒的直接作用和免疫反应参与肝细胞损伤； HE主要为免疫损伤-细胞免疫。,病 理 基本病变:变性：弥漫性肝细胞变性 (气球样和嗜酸性变性); 坏死 (点状、灶状、碎屑状、 桥接、融合坏死); 炎症细胞(CD8+和CD4+)浸润; 间质增生； 肝细胞再生。,各型肝炎的病理改变特征,1、急性肝炎 气球样变、嗜酸性变性； 点、灶状坏死； 炎性细胞浸润(各型有别)； 肝细胞再生； 胆汁淤积； 网状支架和胆小管结构正常。,2、重性肝炎 （1）急性重型肝炎(红或黄色肝萎缩) 2/3大块坏死、亚大块坏死、 桥接坏死； 炎性细胞浸润； 无肝细胞再生； 网状支架塌陷; 无纤维组织增生,（2）亚急性重型肝炎 亚大块坏死； 可见肝细胞再生； 网状支架尚存； 有纤维组织增生； 淤胆明显,（3）慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急 性重型肝炎的病理改变 3、慢性肝炎(G0-4,S0-4) （1）轻度(G0-2,S0-2) 变性；点、灶性坏死 轻度碎屑状坏死 （2）中度(G3,S1-3) 中度碎屑状坏死 桥状坏死 纤维间隔形成,（3）重度(G4,S2-4) 重度碎屑状坏死; 多处桥状坏死; 早期肝硬化 4、淤胆型肝炎 急性肝炎的病理变化； 淤胆、毛细胆管扩张和胆栓形成； 肝细胞内胆色素滞留； 肝细胞腺管状排列。,5、肝炎肝硬化 活动性肝硬化：肝硬化并明显炎症； 假小叶边界不清。 静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻； 假小叶边界清楚。 6、慢性无症状携带者 10% 正常 11.548.2% 轻微炎症 其他 慢性肝炎甚至肝硬化,病理生理 一、黄疸 1、肝细胞性黄疸 小胆管壁上的肝细胞坏死， 导致管壁破裂，胆汁回流入血窦。 2、阻塞性黄疸 （1）肿胀的肝细胞和炎性细胞 压迫胆小管。 （2）胆栓形成,3、肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少。 二、肝性脑病 1、血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、 硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸） 2、氨基酸失衡 在肝性脑病时，AAA增加， 使BcAA/AAA=0.61.2(3.03.5), AAA竞争入脑抑制儿茶酚胺的合成。,3、假性神经递质学说 假性神经递质（苯乙醇胺）取代正常神经递质（去甲肾上腺素和多巴胺）导致肝昏迷。 4、其他诱发因素 致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水,三、出血 1、凝血因子缺乏 2、DIC 3、血小板减少 4、再障 四、急性肾功不全 1、急性肾小管坏死 2、肝肾综合征（继发于严重肝病 的非器质性肾功不全）,内毒素血症 血管活性物 低血容量 低前列腺素E2,肾血管痉挛,血流量下降,皮质向髓质分流,皮质缺血,肾功衰,滤过功能受损,五、腹水 1、肾皮质缺血 门静脉阻塞 2、利钠激素下降 3、门脉高压 4、白蛋白减少 5、肝淋巴液生成增多,醛固酮升高,钠、水储留,窦内压升高,六、肝肺综合征 慢性肝炎和肝硬化出现胸闷、气促、呼吸困难、发绀等，可能由于肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张和胸腔积液、低氧血症等。（Pa0210.6KPa) 原因：1、肺内毛细血管扩张 2、动-静脉分流 3、内毒素,临床表现 潜伏期 HA 30天（1545） HB 90天（30180） HC 40天（15150） HE 40天（1070） 甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，少有慢性。,乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性，可发展为肝硬化和肝癌。 一、急性肝炎 1、急性黄疸型肝炎(2-4m) （1）黄疸前期（57d） 乏力 消化道症状: 少数有上呼吸道感染症状: 血清病样表现:,（2）黄疸期（26w) 黄疸 肝脾肿大，触痛 肝功异常：ALT升高，TBiL升高 （3）恢复期（2w4m) 黄疸消退 症状消失 肝脾和肝功恢复正常,2、急性无黄疸型肝炎 比黄疸型常见 无黄疸 症状轻,二、慢性肝炎（病程6月或发病日期不明而 临床有慢肝表现者） 1、轻度 轻度症状和体征 轻度肝功异常 2、中度 介于轻度和重度之间,3、重度 症状：严重 体征：肝脾肿大（2度），肝 掌、蜘蛛痣、肝病面容。 实验室检查： 持续肝功异常 A/G85.5mol/L PTA:60%40%,慢性肝炎分度实验室参考指标,三、重型肝炎 1、急性重型肝炎(暴发型肝炎) （1）诱因 过劳； 营养不良； 过度饮酒； 应用损肝药物； 妊娠； 感染； 精神刺激。,（2）病后14天内 （3）有重型肝炎症状 黄肝血肠腹水臭 肾功不全加脑病 (4)病程3w,2、亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死） （1）起病15d-24w （2）急性重型肝炎的症状和体征； 每天胆红素上升17.1mol/L； 肝性脑病发生在疾病的晚期； 常合并其他的严重并发症。 (3)腹水型、脑病型 (4)病程3w,3、慢性重型肝炎 （1）慢性肝炎和肝硬化的病史、HBV或HCV携带、体征和实验室或影像发现、肝脏病理提示有慢性肝病； （2）亚急性重型肝炎的表现； （3）注意与重叠感染的区别。 确定重型肝炎实验室检查的金指标：PTA40% 四、淤胆型肝炎 1、肝内梗阻性黄疸持续24个月； 2、轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大质软； 3、梗阻性黄疸的实验室发现，ALT轻度增高,五、肝炎肝硬化 1、活动性肝硬化：ALT和胆红素增高 静止性肝硬化： ALT和胆红素正常 2、代偿性肝硬化（早期）：肝功正常或轻度异常，须靠病理诊断。 失代偿性肝硬化（中晚期）：明显肝功减退（低蛋白、PT延长）和门脉高压征（脾大、静脉曲张、腹水） 六、肝炎肝纤维化，要靠病理诊断。,实验室检查 一、肝功能 1、ALT和AST ALT(Alanine)和AST(Aspartate)2倍慢性 肝炎和肝硬化，ALT/AST1重型肝 炎，酶、胆分离 2、AKP（Alkaline phosphatase) 梗阻性黄疸时，AKP增加 3、TBil: 黄疸型肝炎， 血清和尿胆红素增高 4、血清蛋白改变,二、PT(Prothrombin time） 重型肝炎，PT显著延长。 （凝血酶元活动度PTA，PT正常对照倍） 三、血氨增加肝性脑病 其他：电解质、血糖、血浆胆固醇、 甲胎蛋白、胆汁酸,四、特异性病原学检查 HDV-HBV-coinfection: anti-HBc IgM阳性 anti-HD IgM阳性 HBV-HDV-superinfection: anti-HBcIgM阴性 anti-HD IgM阳性 anti-HBcIgG阳性,影像学检查 肝组织病理检查,并 发 症,肝性脑病：前驱期 昏迷前期 昏睡期 昏迷期 亚临床型或隐性肝性脑病 上消化道出血 肝肾综合征 感染,诊断 一、流行病学资料 1、接触史 2、输血注射史 3、污染的食物和水 二、临床资料 1、乏力、消化道症状、肝大、 ALT升高，除外其他原因引起的肝损伤 2、根据临床型的表现,三、病原学诊断 根据特异性抗原、抗体，RNA and DNA进行诊断 鉴别诊断（自学) 预后 HA-自限性，无慢性； HB-10%变慢； HC-50%变慢； HD-70%变慢； HE-自限性，妊娠妇女死亡率10-40% 慢重肝炎死亡率70%，急、亚重肝50%,治 疗 一、急、慢性肝炎的治疗 治疗原则：以适当休息、合理营养为主， 辅以恰当用药。避免饮酒、过劳、损肝药。 （一）适当休息 （二）合理营养 （三）心理平衡 （四）恰当用药 1、多种维生素-非特异保肝药 2、降酶药,3、解毒药（肝太乐） 4、免疫调节剂（日达仙） 5、免疫抑制药 指征：自身免疫性肝炎 淤胆型肝炎 6、抗纤维化- 慢性肝炎- 丹参、 冬虫夏草、干扰素,7、抗病毒药 * 干扰素 （1）作用机制：多方面抗病毒-阻止、抑制 （2）指征：慢性乙、丙、丁型肝炎； 影响疗效因素： 活动期、病程、女性、病毒低滴 度、非1型HCV等； （3）适应症：病毒复制并肝炎活动,（4）剂量：普通IFN300600MU,Qd,1530 天,后每周三次，6月1年以上。 丙型肝炎联合利巴韦林0.5 bid po （5）注意禁忌症及不良反应 胆红素2倍；失代偿肝硬化；自身免疫肝病；严重心、肾、糖尿病、甲功高低、神精异常。 类流感；骨髓抑制；神精症状；皮疹脱发；诱发自身免疫病。,*拉米夫定 抑制HBV-DNA多聚酶的逆转录活性 适应症 100mg qd po ； 疗程 1年以上； 不适应症：自身免疫、骨髓抑制、明显心、 脑、神精病、不稳定糖尿病。 不良反应轻 停药后复发,*阿德福韦 10mg qd po *恩替卡韦 0.5mg qd po *替比夫定 600mg qd po,二、重型肝炎的治疗 （一）、一般支持治疗 1、绝对卧床休息 2、低蛋白饮食（0.5g/kg/day) 3、给10%25%的葡萄糖、白蛋白、 新鲜血 浆、v-k和v-c。 4、维持水、电解质和酸碱平衡 （二）、并发症治疗 1、出血的防治 （1）、足量止血药 （2）、Losec、ranitidine （3）、积极处理DIC （4）、生长抑素、内镜止血,2、肝性脑病的防治 （1）氨中毒的防治 减少肠道产氨 低蛋、诺氟、醋水肠、大便通畅、 乳果糖降低血氨、乙酰谷氨酰胺 （2