注射用硫酸头孢匹罗申报资料 第一部分：综述资料 注射用硫酸头孢匹罗申报资料4号.doc

化学药品6类 注射用硫酸头孢匹罗申报资料04号化学药品6类第一部分 综述资料 资料编号4注射用硫酸头孢匹罗对主要研究结果的总结及评价研 究 机 构：*药业股份有限公司研究机构地址： 研究机构电话： 资料整理人： 完 成 日 期：2004年10月 原始资料保存处： 联 系 人 ： 联系人电话：药品注册申请人名称：*药业股份有限公司注射用硫酸头孢匹罗对主要研究结果的总结及评价一、药学研究总结1处方及制备工艺1) 处方硫酸头孢匹罗1190g无水碳酸钠242g共制成1000支2) 制备工艺a、无菌无水碳酸钠的制备取无水碳酸钠，加3040的注射用水，搅拌溶解得饱和溶液（1g无水碳酸钠，加水3ml），无菌条件下用0.22m微孔滤膜除菌过滤，蒸去大部分水，析出大量的无水碳酸钠结晶，冷却后过滤，将所得到的固体于300干燥2小时，得无菌无水碳酸钠固体，无菌包装，经检验合格后备用。b、分装硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的混合物在无菌配料间里，按处方配比称取无菌硫酸头孢匹罗、无水碳酸钠，过80100目筛，混和均匀，分装，封口，即得。经过处方筛选、工艺筛选及影响因素试验确定了处方与工艺 ，进行了工艺验证、工艺放大及初步质量评价，确认了处方及工艺是合理可行的。2质量研究研究了本品的鉴别（包括化学鉴别、高效液相色谱、硫酸盐、钠盐鉴别），检查(包括有关物质、pH值、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、装量差异、无菌和细菌内毒素及异常毒素)，含量测定等方法。建立了本品的质量标准草案。3稳定性研究按照新药审批办法要求对本品进行了稳定性试验。（1）对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验，结果表明：经光照10天后，外观明显变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明强光照射对本品稳定性有影响，故应遮光保存。本品在高温下存放10天后，样品的外观、水份、有关物质、含量等各项指标有较明显变化，表明高温60对本品的稳定性有影响，宜存放于阴凉处。高湿条件下，样品的外观明显变化，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下降，表明高湿对本品的稳定性有影响，故应密封、干燥处保存。（2）三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40、RH 75%条件下），本品经上述条件加速试验6个月后，样品的有关物质有所增加、含量有所下降，但皆符合质量标准草案。（3）三批样品模拟上市包装，在252、相对湿度6010的条件下，经长期留样考察6个月后，各项考察指标无明显变化，均符合临床用样品质量标准草案，长期留样考察实验仍在进行。4原、辅料来源及质量标准硫酸头孢匹罗：由本合成室提供，符合原料药标准（见资料编号11）。无水碳酸钠：自制，经处理后，符合自拟辅料质量标准（见资料编号13）。5包装材料和容器选择与依据根据注射用硫酸头孢匹罗稳定性试验结果，本品稳定性良好，但宜避光，密封贮存。故设计注射用硫酸头孢匹罗包装容器为西林瓶。西林瓶用硬质中性玻璃制成，具有物理化学性质稳定、无透湿透气性、易洗涤、可干燥灭菌、透明有光泽、耐热抗冻性强等特点。外包装采用纸盒，其质量轻，对环境无污染，且可防震、避光、抗压。此包装材料和容器为国内外冻干制剂普遍采用，来源方便，符合国家标准及中国药典有关规定，且价格便宜。二、药理、毒理研究综述1药理研究1) 主要药效头孢匹罗抗G+菌的作用强于头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安；抗肺炎链球菌的作用比孢他啶、头孢替安强1632倍；但抗肺炎杆菌、雷氏普罗威登斯菌活性高于头孢他啶、头孢替安48倍；抗大肠埃希杆菌、阴沟肠杆菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、摩根氏菌、不动杆菌活性比头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安强2256倍。头孢匹罗、头孢他啶对金黄色葡萄球菌的MBC分别为0.78ug/ml和12.5ug/ml，对绿脓假单胞菌的MBC分别为3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。头孢匹罗对肠埃希杆菌和粘质沙雷菌的杀菌能力比头孢他啶强。研究头孢抗菌素对内酰胺酶细菌的抗菌作用试验，由于头孢匹罗受内酰胺酶的影响较小，对阴沟肠杆菌、弗罗因德枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用强，而头孢噻肟、头孢他啶和头孢替安受阴沟肠杆菌和弗罗因德枸橼酸杆菌产生的内酰胺酶的影响，抗菌能力大大降低。用10只全身感染的ICR小鼠比较抗生素的体内抗菌能力，试验表明头孢匹罗有治疗作用。对金黄色葡萄球菌引起的感染头孢匹罗的ED50为0.37mg/ml，并且抗菌作用比头孢噻肟、头孢哌酮高89倍，比头孢他啶强30倍；对大肠埃希杆菌、肺炎杆菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌作用比头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮强30倍，而对绿脓假单胞菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌活性比头孢噻肟、头孢哌酮强，但比头孢他啶弱，经过两次给药后，其抗菌作用等同于头孢他啶。2) 一般药理观察药物对神经系统、循环系统、消化系统及血液的影响，发现给药量为250mg/kg对自发运动量、抗痉挛作用、排尿、血小板凝集没有影响；给药量为500mg/kg对自律神经系统、消化系统、坐骨神经腓肠肌、血糖、血液凝固无影响；给药量为1250mg/kg轻度增强睡眠、镇静作用，不引起体温变化；给药量为104mol/L能轻度缓解催产素收缩作用和对自动收缩力的抑制；给药量104g/ML对红细胞膜抵抗力、横膈膜神经肌肉无影响；动物在麻醉状态下给药量为207mg/kg血压降低，心搏出量、末梢血管阻力减少；动物在麻醉状态下给药量为500mg/kg血压降低，心搏数减少、呼吸量增加；动物在麻醉状态下给药量为200mg/kg血压升高，心搏数增加。2毒理研究1) 急性毒性静脉给药高剂量注射后，小鼠轻者立即出现竖尾、全身发抖，重者四肢抽搐，呼吸急促，小便失禁。死亡多发生在3-5分钟内。低剂量注射后未见异常反应，亦无死亡。死亡鼠尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，肉眼观察未见异常。小白鼠静脉给予硫酸头孢匹罗后测得的LD50为2933.4 (2707.5-3175.6)mg/kg。腹腔给药15min后，小鼠出现竖尾、全身发抖，活动减少，静卧，呼吸微弱。严重者2小时后呼吸困难而死亡，死亡多发生在24h内。48h后存活小鼠逐渐恢复正常。死亡鼠尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，肉眼观察未见异常。腹腔给予硫酸头孢匹罗后测得的LD50为5236.1(4767.1-5733.8)mg/kg。2) 长期毒性小鼠的亚慢性毒性试验结果表明头孢匹罗的肾毒性较低，给药剂量在8001500mg/kg/d小鼠的肾功能出现损伤，进行组织学检查未见其改变，只在400mg/kg/d和1600mg/kg/d组的小鼠出现可逆性蛋白尿。在小鼠的慢性毒性试验中，出现了与其它头孢菌素相似的溶酶体数量增多，体积增大的现象（可逆的）。高剂量组动物出现了红细胞、血红素、血细胞比容减少，但在恢复期后又恢复到正常水平。在试验中观察到小鼠的盲肠增大，这与毒理学无关。肝脏重量增加，但未发现肝的病理学变化。头孢匹罗没有直接对甲状腺细胞产生毒副作用，但能引起甲状腺的可逆性功能损伤，总体上说甲状腺的活性没有被减弱，而且甲状腺的改变仅仅在给药后，出现在高剂量组动物身上，对病人来说，这种危险不太可能出现。3) 致突变培养细胞染色体畸变检测试验和啮齿类动物微核试验的研究结果表明头孢匹罗没有诱变性。4) 生殖毒性通过腹腔静脉给药，按200800mg/kg/d时，在大鼠的妊娠前初期、器官形成期、围产期、授乳期和按12.550mg/kg/d在家兔器官形成期，药物对生殖能力、妊娠、分娩、哺乳、新生儿未见影响；对幼年雄性大鼠，通过皮下给药2001000mg/kg/d，对生殖能力，精子状态无影响。3药代动力学研究 健康成年男子静脉注射或静脉滴注头孢匹罗，血药浓度变化与剂量有依赖关系，高龄患者与成人比较，主消失相半衰期延长，AUC增加，药物能向痰液、胆汁、腹腔内渗出液、创伤渗出液、女性性器官、前列腺和脊髓液等处转移。在健康人体内试验，药物与血浆蛋白结合率为8.211.7。对于肾功能障碍者来说，由于肾功能低下，血中药物浓度升高，半衰期延长，而尿中排泄率降低，因此，肾功能患者使用本药时，其给药量和给药间隔要做调整。4国内、外临床研究头孢匹罗抗菌谱广，抗菌活性强，特别适用于中性粒细胞减少患者的感染、下呼吸道严重感染、败血症、菌血症、上下尿道并发感染及皮肤和软组织感染。 一组3761例世界范围的临床疗效对照试验，全面观察了头孢匹罗的临床疗效及细菌学疗效，其中，2335例使用头孢匹罗，1409例使用对照药,见表1。 表1 头孢匹罗与其它药物的疗效比较感染类型治疗方案剂量临床疗效（）细菌学有效率（）ICU患者头孢匹罗2g bid37/45(82)13/17(76)头孢他啶2g tid40/49(82)20/26(77)中性粒细胞缺乏患者头孢匹罗2g bid92/127(72)46/55(84)头孢他啶2g tid86/119(72)28/42(67)下呼吸道感染头孢匹罗1g bid130/135(96)112/114(98)头孢曲松1g bid67/67(100)59/59(100)头孢匹罗2g bid436/472(92)207/229(90)头孢他啶2g bid2g tid140/157(89)152/160(95)53/62(85)81/84(96)败血症头孢匹罗1g或2g bid170/176(97)123/138(89)头孢他啶1g或 2g bid 2g tid45/50(90)27/30(90)皮肤和软组织感染头孢匹罗1g bid287/301(95)110/138(80)头孢曲松1g bid99/103(95)52/62(80)亚胺培南0.5g bid44/45(98)7/12(58)尿道感染头孢匹罗1g bid662/690(96)457/527(87)头孢他啶1g bid340/356(96)236/276(86)对照试验结果表明头孢匹罗的临床疗效和细菌学有效率与内酰胺类抗生素相似甚至优于内酰胺类抗生素。 对11名妇科感染（子宫附件炎、子宫内膜炎、子宫旁炎、盆腔腹膜炎、直肠子宫炎，前庭大腺脓肿）患者使用头孢匹罗，12g/d,疗程37天，结果表明，临床有效率为100，细菌清楚率为92.3。而对15名子宫附件炎、子宫内膜炎、小骨盆感染或前庭大腺脓肿患者使用头孢匹罗，0.51g,每日2次，疗程39天，临床证实全部有效，7株分离菌中有6株被清除。对13名妇科感染患者使用头孢匹罗，12g/d,疗程510天，其临床有效率为100，9株分离菌全部杀死。在对241名妇科小骨盆炎患者临床试验中，比较头孢匹罗和头孢西丁的临床疗效，结果表明，头孢匹罗的临床有效率为91，头孢西丁的临床有效率为89，细菌复发率分别为6和5。头孢匹罗在儿科中的应用，选择457例（包含3例夹杂其它感染疾病）和243例患儿进行临床研究评价，显效率94.1，有效率95.3，同时发现头孢匹罗对G+ 菌感染包括金黄色葡萄球菌有效率达95，对 G-菌疗效达95.7，对其它各种细菌有效率为94.4。临床试验对其它抗生素不敏感的135例中头孢匹罗对126例为显著疗效或有效，有效率高达93.3。试验中发现，头孢匹罗对胃肠道，心血管和中枢神经系统的不良反应很小，主要出现腹泻，心慌，恶心呕吐等症状，对酒精代谢及造血系统无影响；实验室检查出现GOT、GOT、总胆红素、肌酸酐、嗜酸性白细胞升高，副作用及异常值在用药期间就可恢复到正常水平。四、