GMP审计资料 TGA审计日程.doc

TGA审计日程安排0900见面会（1小时）介绍参会人员名单审计标准ICH原料药GMP指导原则（2000）审计范围指导原则涵盖的所有方面审计计划厂房设施的中断和使用营业执照范围上次审计的缺陷及整改情况公司介绍上次审计后的变更API专项介绍明确重要部分1000质量和人员管理（第2部分）（3小时）组织机构岗位说明关键人员（2.2-2.3）2.2质量部门的责任2.20质量部门必须参与所有与质量有关的事务。2.21质量部门必须审核，审批所有与质量有关的文件。2.22独立的质量部门的主要责任不可代理。这些责任必须成文，可包括以下内容，但不必仅局限于此：1.放行或退回所有的原料药。放行或退回生产商控制外使用的中间体。2.建立一套系统以用于放行或退回原料，中间体，包装及贴签材料。3.在放行原料药供发放使用前，对完整的（已完成的）批生产记录和重要加工步骤的实验室控制记录进行审核。4.保证对重要偏差进行了调查和相应的解决。5.审批所有的检测标准和主生产指令。6.审批所有对中间体和原料药质量有影响的操作规程。7.确保内部审查（自检）的执行。8.审批中间体和原料药的委托生产商。9.审批对中间体和原料药质量可能会产生影响的改变。10.审核并审批验证方案和报告。11.确保对于质量有关的投诉进行了调查和解决。12.对于重要设备，保证有一套有效的维护保养和校验系统。13.保证物料进行了相应的检测且检测结果已经报告。14.确保有稳定性数据支持再检测日期或有效期，及原料药和（或）中间体的贮存条件。15.执行产品质量审核。（详见2.5节）2.3生产活动的责任生产活动的责任必须成文，但不必仅局限于下列条例：1.根据书面程序编写，审核，审批及发放中间体或原料药的生产指令。2.根据事先审批过的生产指令生产原料药和中间体。3.审核所有的生产批记录并确保这些批记录是完整的，且都签过名。4.确保对所有的生产偏差都已作了报告和评估，并对重要偏差作了调查并记录了结果。5.确保对生产设施进行了清洁和相应的灭菌。6.确保执行了必要的校验并保存了记录。7.确保对厂房和设备的维护保养并保存了记录。8.确保对验证方案和报告进行了审核和审批。9.评价针对产品，程序或设备提出的改变。10.确保对新的或做过改动的设施和设备进行了确认。质量部门应独立于生产（2.13）2.13必须有一个独立于生产的质量部门，该部门同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）两项责任。QA与QC部门可以是分开的两个部门，也可以是合起来的一个部门，这都取决于组织机构的大小。授权人员放行产品（2.14）2.14需有专人负责中间体和原料药的放行。人员数量和资质（3.1）3.1人员资格3.10必须有足够数量的人员来执行或监督中间体和原料药的生产，这些人员必须接受过相应的教育，培训取得一定的资格或有一定的工作经验。3.11所有从事中间体和原料药生产的人员的责任必须以书面形式规定出来。3.12必须请有相关资历的人员定期举行培训，培训内容至少得覆盖雇员执行的某些特殊操作程序及与雇员职能相关的GMP要求。必须保留培训记录，且必须对培训进行定期评价。培训和评价（3.12）3.12必须请有相关资历的人员定期举行培训，培训内容至少得覆盖雇员执行的某些特殊操作程序及与雇员职能相关的GMP要求。必须保留培训记录，且必须对培训进行定期评价。体检、传染疾病控制（3.24）3.24患有传染性疾病或身体暴露部分表面有伤口的人员不得从事可能引起原料药质量受损的生产活动。任何人在任何时候一旦表现出明显的病状（在体检时或是在观察期内）或带有未愈合的伤口，不得从事某些生产活动，在这些生产活动中不良的健康状况对原料药的质量会产生负面影响，直到该人员恢复健康或专业医师已确定他在从事生产活动时不会对自己的人身安全造成危害，也不会对原料的质量造成影响时，方可从事生产活动。最近三年的产品质量回顾（2.5）2.5产品质量审核2.50为了证实加工程序的一致性，必须对原料药进行定期的质量审核。一般来说，这样的审核每年都必须进行并存档，其内容至少得包括以下几条：- 审核重要的过程控制和重要的原料药检测结果- 审核所有未达到制定的检测标准的产品批- 审核所有出现重要偏差或不符合标准的产品及其相关的调查- 审核任何一个运用于程序中或分析方法中的改变- 审核稳定性监控计划的结果- 审核所有与质量有关的退货，投诉和收回- 审核改正措施的合适性2.51必须对审核结果进行评价。对改正措施或任何一个再验证计划都必须进行评价。改正措施的理由必须存档。已经同意的改正措施必须及时有效地完成。偏差的记录、调查和管理（2.16）2.16任何与制定的规程不同的偏差都必须存档并进行解释。重要偏差必须进行调查，调查过程及结论都必须记录存档。自检（2.4）2.4内部审查（自检）2.40为了证实原料药的生产符合GMP的要求，必须根据一个审批过的计划执行定期的内部检查。2.41检查发现和改正措施必须存档，并通知公司的相关管理部门。已经同意的改正措施必须及时有效地完成。文件及记录（第6部分）文件记录的构成及控制（6.10-6.1，6.15）6.1文件系统及检测标准6.10必须根据书面的规程编写，审核，审批，及发放所有与中间体或原料药生产相关的文件。文件可以使纸张形式也可以是电子形式。6.11所有文件的发放，修改，替代和收回以保存修订历史的方法来控制。6.12必须制定一个关于所有相应文件（如，开发历史的报告，扩大规模的报告，技术转移的报告，过程验证的报告，培训记录，生产记录，控制记录，及发放记录）的保存的规程。必须规定这些文件的保存时间。6.13所有的生产，控制及发放记录必须在批号失效后保存至少一年。对于有再检测日期的原料药，其记录必须在批号完全发放后保存至少三年。6.14在执行行动后，直接将行动内容填写在记录中，这些内容必须填在相应的位置，且不可擦去。填写人必须签名。对填写内容进行修改时必须签名并注明日期，且必须保留原来填写的内容。6.15在记录的保存期，负责与记录相应的生产活动的机构必须保存记录的原件和复印件。通过电子或其它方式从另一个地方迅速的检索记录是可行的。6.16对检测标准，指令，规程及记录，可以保存其原件，也可以保存诸如摄影拷贝，微缩胶卷，微缩胶片或其它准确的原件副本。如果用到缩小技术如缩小摄影或电子记录的话，必须有适合的还原设备，及制作硬复印件的方法。6.17必须制定原料，中间体（必要的话），原料药，及贴签和包装材料的检测标准并将其存档。另外，对于某些其它的物料，如加工辅料，垫圈以及在生产过程中用到的，可能对中间体或原料药质量其重要作用的物料也必须制定相应的检测标准。对于过程控制，必须制定验收标准并存档。6.18若文件上所用的签名是电子签名的话，签名必须真实可靠。文件存放和保留（6.12，6.13）6.12必须制定一个关于所有相应文件（如，开发历史的报告，扩大规模的报告，技术转移的报告，过程验证的报告，培训记录，生产记录，控制记录，及发放记录）的保存的规程。必须规定这些文件的保存时间。6.13所有的生产，控制及发放记录必须在批号失效后保存至少一年。对于有再检测日期的原料药，其记录必须在批号完全发放后保存至少三年。电子文件的签名（6.18）6.18若文件上所用的签名是电子签名的话，签名必须真实可靠。SOP清单GMP协议（16.12）16.12必须在合同授予方和合同接受方之间制定书面的，已经审批的合同或正式的协议以详细地确定每方的GMP 责任，包括采取的质量措施。1300午餐（1小时）1400所有厂房设施的现场检查（第4部分）地面建筑楼层平面图表面及处理物流、人流及安全卫生昆虫控制设备的确认、校验和维护审计员1（2.5小时）仓储和物料发放（第10部分）仓储区控制，待检、拒收及退货（4.14，10.11）4.14针对以下活动，必须有指定的区域及其他控制系统：- 接收，鉴定，取样及外购物料的隔离，以待放行和退回； - 中间体或原料药在放行或退回前的隔离；- 中间体或原料药的取样；- 在进一步处理前（如，退货，再加工或销毁），对不合格物料的保留；- 已发放物料的贮存；- 生产操作；- 包装及贴签的操作；- 实验室的操作。10.11除非有其它的系统来控制合格物料，不合格物料，退回物料或收回物料以防止误用或擅自使用，否则必须指定区域存放暂时贮存物料或将其隔离贮存，直到确定其今后的用途。温湿度控制和检测（10.10）10.10所有的物料都必须在正确的条件下（如，必要的温湿度控制），用相应的设施贮存。如果贮存条件对保持物料的特性起着关键作用的话，必须保存这些控制条件的记录。包装产品的储存，留样（7.4）7.4贮存7.40物料必须正确处理和贮存，以防止降解，污染和交叉污染。7.41贮存在纤维桶，纤维袋或纤维盒内的物料必须离地贮存，必要的话，放置在允许清洁，检查的地方。7.42物料必须在正确的条件下，贮存一端合理的时间以防止其质量受到不良影响。通常来说，最早的库存必须最先使用。7.43某些物料放在恰当的容器内可室外贮存，但必须保证在打开使用前，容器的识别标签仍然清晰可辩，容器已清理干净。7.44必须根据设计的检疫隔离系统，对不合格物料进行鉴定和控制以防止未经许可便用于生产过程中。发料（10.2）10.2发放程序10.20原料药和中间体必须只能在质量部放行后，才能发放到其他部门。如果有相应的控制和文件的话，中间体和原料药在经过检验合格并通过质量部审批后，可以在公司控制下从一个部门传递到另一个部门。10.21原料药和中间体必须妥善运输以避免其质量受到不良影响。10.22必须在标签上说明原料药或中间体的特殊运输或贮存条件。10.23生产商必须确保原料药或中间体的承运人知晓并遵循正确的运输和贮存条件。10.24必须有一套系统控制每批中间体和/或原料药的发放，以便于根据发放决定其收回。产品召回体系（10.24）10.24必须有一套系统控制每批中间体和/或原料药的发放，以便于根据发放决定其收回。物料管理（第7部分）接收与待检（7.2，7.10）7.2接收及检验7.20在接收时,验收前,原料的每个容器或每组容器必须目测,以确定标签是否正确(如果供应商所用名称与内部名称不同的话, 则包括两者之间的的相互关系),容器是否破损,封漆是否严密,内容物是否有改动或被污染。物料必须处于待检状态，直到进行了必要的取样，检验或检测后，方可放行使用。7.21在外购物料与现有库存（如，溶剂或物料仓内的物料）混合存放以前，必须证实其是否是正确的物料，是否检测过，必要的话，还得证实其是否是可放行的物料。必须有相关的规程，以防止将外购物料错误的卸在现有库存的仓库中。7.22如果是用非专用的罐车运送中间体的话，必须保证罐车不会引起交叉污染。确保不会引起交叉污染的方法可以包括以下一条或几条：- 清洁状态的证明- 痕量杂质的检测- 供应商的审计7.23必须正确的识别大容量容器，及其相关附件和装卸线。7.24对物料的每个容器或每组容器（每批）必须配有专门的号码，批号或接收号。这个号码必须用于每批的处理记录之中。必须有一个恰当的系统来识别每个批次的状态。7.10必须有书面的规程说明物料的接收，鉴定，检验，存储，处理，取样，检测及合格物料或不合格物料。物料记录及其追溯性（6.3）6.3原料，中间体，以及原料药贴签和包装材料的记录6.30记录内容必须包括： - 生产商名称，每次运载的原料，中间体，或原料药贴签和包装材料的名称和数量；供应商名称；如果知道的话，还得记录供应商的控制号；或其它的识别号；指定的接收号；和接收日期； - 任何的检测结果或执行的检查及所得的结论； - 可追溯物料使用的记录； - 检查文件，对原料药的贴签和包装材料进行审核以证实它符合指定的检测标准。 - 关于不合格原料，中间体或原料药贴签和包装材料的最终决定。6.31必须保存主标签（已经审批）以便与发放的标签进行对比。物料包装（9.1，9.2）9.1概述9.10必须有书面的规程来说明接收，鉴别，检验，取样，检查和/或检测和放行，包装和贴签材料的处理。9.11必须符合制定的检测标准。由于其不适应性，不符合检测标准的包装和贴签材料必须退回，以防止在操作过程中使用。9.12每次发货来的标签和包装材料必须记录，记录内容包括接收，检查，或检测，验收合格或不合格。记录必须保存。9.2包装材料9.20容器必须能够提供足够的保护以防止中间体或原料药在运输途中或建议的储存条件下出现变质或受到污染。9.21容器必须清洁、卫生，必须在容器上说明中间体或原料药的性质，以确保其符合使用要求。这些容器不会与中间体或原料药发生反应，或产生一些其他物质进入中间体或原料药中，也不会吸收中间体或原料药，从而改变中间体或原料药的质量，使其超过规定的限制。9.22如果容器需要重复使用的话，必须根据以存档的规程来进行清洗，并且将所有以前的标签撕去或销毁。取样和检测（7.3，11.12）7.3外购生产物料的取样和检测 7.30对每批物料必须执行至少一次的检测以核实其性质，7.32中提到的物料例外。如果生产商有一套评价供应商的系统的话，在执行其他检测的时候，可以使用供应商的分析证书。7.31供应商的审批必须包括一份评价，这份评价提供了足够的证据（如，过去的质量记录）以证明生产商可以不断的提供符合检测标准的物料。在降为内部检测以前，必须对至少三个批次进行全检。但在恰当的间隔期间，必须执行最少一次的全检并于分析证书作比较。必须定期检查分析证书的可靠性。7.32加工辅料，有毒或高毒性的原料，其他特殊物料或公司内部部门之间转移的物料，在具备生产商分析证书，且该证书能证明这些原料符合制定的检测标准的情况下，可以不必检测。对容器、标签的目测和记录批号有助于鉴定这些物料的性质。未对这些物料进行现场检查时，必须说明原因并存档。7.33样品必须能够体现该批物料的性质。取样方法内必须详细说明被取样容器的编号，对容器的哪部分进行取样及从每个容器内取样的数量。进行取样的容器的编号与样品的大小都必须基于取样计划，该计划考虑到了物料的临界点（危险程度），变异性，供应商过去的质量史及进行分析所需的质量。7.34必须在指定的地方，根据制定的规程进行取样，规程的设计必须可以防止样品的污染及其他物料的污染。7.35被取样的容器必须小心的开启和关闭。必须对其进行标注以说明样品已取。11.12所有的检测标准、取样计划和检测步骤都必须科学合理以确保原料、中间体、原料药、及标签、包材符合制定质量和/或纯度标准。检测标准和检测步骤必须与登记表/存档文件中的内容一致。 除登记表/存档文件中的检测标准外，还可以其它的检测标准。检测标准、取样计划和检测步骤，包括这些项目的改变都必须由相应的组织单位拟定，并经过质量部门审核审批。储存（7.4）7.4贮存7.40物料必须正确处理和贮存，以防止降解，污染和交叉污染。7.41贮存在纤维桶，纤维袋或纤维盒内的物料必须离地贮存，必要的话，放置在允许清洁，检查的地方。7.42物料必须在正确的条件下，贮存一端合理的时间以防止其质量受到不良影响。通常来说，最早的库存必须最先使用。7.43某些物料放在恰当的容器内可室外贮存，但必须保证在打开使用前，容器的识别标签仍然清晰可辩，容器已清理干净。7.44必须根据设计的检疫隔离系统，对不合格物料进行鉴定和控制以防止未经许可便用于生产过程中。批准使用（2.22-2，9.10）2.质量管理2.1原则2.10质量应该是所有涉及到生产的人员的责任。2.11每一个生产商都必须建立，存档，执行一套有效的质量管理系统，该系统涉及到管理部门的积极参与及相应的生产人员。2.12质量管理系统应该包括组织机构，操作规程，加工程序及物料来源，同时还包括一系列为确保原料药达到其质量和纯度检测标准而进行的必要活动。所有与质量有关的活动都必须明确规定并存档。2.13必须有一个独立于生产的质量部门，该部门同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）两项责任。QA与QC部门可以是分开的两个部门，也可以是合起来的一个部门，这都取决于组织机构的大小。2.14需有专人负责中间体和原料药的放行。2.15所有与质量有关的活动在执行时都必须及时记录。2.16任何与制定的规程不同的偏差都必须存档并进行解释。重要偏差必须进行调查，调查过程及结论都必须记录存档。2.17在质量部门进行的质量评估圆满完成以前，任何物料都不能发放使用，除非现行的，相应的系统认可。（例，如10.20节所述， 在检测合格前提下的放行或待评估完成后才使用的原料或中间体。）2.18应该有相应的规程以便及时地提醒相关部门注意定期检查，严重GMP失误，产品缺陷及相关事项。（例，与质量有关的投诉，收回，调节措施，等）2.2质量部门的责任2.20质量部门必须参与所有与质量有关的事务。2.21质量部门必须审核，审批所有与质量有关的文件。2.22独立的质量部门的主要责任不可代理。这些责任必须成文，可包括以下内容，但不必仅局限于此：1.放行或退回所有的原料药。放行或退回生产商控制外使用的中间体。2.建立一套系统以用于放行或退回原料，中间体，包装及贴签材料。3.在放行原料药供发放使用前，对完整的（已完成的）批生产记录和重要加工步骤的实验室控制记录进行审核。4.保证对重要偏差进行了调查和相应的解决。5.审批所有的检测标准和主生产指令。6.审批所有对中间体和原料药质量有影响的操作规程。7.确保内部审查（自检）的执行。8.审批中间体和原料药的委托生产商。9.审批对中间体和原料药质量可能会产生影响的改变。10.审核并审批验证方案和报告。11.确保对于质量有关的投诉进行了调查和解决。12.对于重要设备，保证有一套有效的维护保养和校验系统。13.保证物料进行了相应的检测且检测结果已经报告。14.确保有稳定性数据支持再检测日期或有效期，及原料药和（或）中间体的贮存条件。15.执行产品质量审核。（详见2.5节）2.3生产活动的责任生产活动的责任必须成文，但不必仅局限于下列条例：1. 根据书面程序编写，审核，审批及发放中间体或原料药的生产指令。2. 根据事先审批过的生产指令生产原料药和中间体。3. 审核所有的生产批记录并确保这些批记录是完整的，且都签过名。4. 确保对所有的生产偏差都已作了报告和评估，并对重要偏差作了调查并记录了结果。5. 确保对生产设施进行了清洁和相应的灭菌。6. 确保执行了必要的校验并保存了记录。7. 确保对厂房和设备的维护保养并保存了记录。8. 确保对验证方案和报告进行了审核和审批。9. 评价针对产品，程序或设备提出的改变。10. 确保对新的或做过改动的设施和设备进行了确认。2.4内部审查（自检）2.40为了证实原料药的生产符合GMP的要求，必须根据一个审批过的计划执行定期的内部检查。2.41检查发现和改正措施必须存档，并通知公司的相关管理部门。已经同意的改正措施必须及时有效地完成。2.5产品质量审核2.50为了证实加工程序的一致性，必须对原料药进行定期的质量审核。一般来说，这样的审核每年都必须进行并存档，其内容至少得包括以下几条：- 审核重要的过程控制和重要的原料药检测结果 - 审核所有未达到制定的检测标准的产品批- 审核所有出现重要偏差或不符合标准的产品及其相关的调查 - 审核任何一个运用于程序中或分析方法中的改变 - 审核稳定性监控计划的结果- 审核所有与质量有关的退货，投诉和收回 - 审核改正措施的合适性2.51必须对审核结果进行评价。对改正措施或任何一个再验证计划都必须进行评价。改正措施的理由必须存档。已经同意的改正措施必须及时有效地完成。9.10必须有书面的规程来说明接收，鉴别，检验，取样，检查和/或检测和放行，包装和贴签材料的处理。审计员2（2.5小时）水系统（4.3）4.3水4.30用于原料药生产的水必须被证明是符合其使用要求的。4.31除非有其它的正当理由，否则过程用水的质量至少必须达到世界健康组织（WHO）规定的饮用水质量标准。4.32如果饮用水的质量标准不足以保证原料药的质量，那么就需要制定更严格的化学和/或微生物水质检测标准，必须制定相应的理化属性，总菌落数，有害有机物和/或内毒素的检测标准。4.33为了达到制定的质量标准而在过程中使用生产商处理过的水，这个处理过程必须经过验证，并用相应的处置界限来监控。4.34如果非无菌原料药的生产商声称该原料药适合于进一步的加工，并打算用其生产一种无菌药品（医药产品）的话， 必须对用于最后分离和提纯步骤的水进行总菌落数，有害有机物和内毒素控制和监控。要求、设计和安装操作和维护监控和检测微生物实验室控制（第11部分）微生物纯度检测方法及操作限度（11.13）11.13必须根据验收标准及相应的加工步骤来制定相应的原料药检测标准。检测标准必须包括一个杂质控制（如，有机杂质、无机杂质和残留溶剂）。如果需要检测原料药的微生物纯度的话，必须制定并达到相应的总菌落数和有害有机体的操作极限。如果需要检测原料的内毒素的话，也必须制定并达到相应的操作极限。纯水检测和方法（4.32）4.32如果饮用水的质量标准不足以保证原料药的质量，那么就需要制定更严格的化学和/或微生物水质检测标准，必须制定相应的理化属性，总菌落数，有害有机物和/或内毒素的检测标准。环境检测（17.41，18.43，18.15）17.41再包装必须在相应的环境条件下执行以避免污染和交叉污染。18.43如果所用的设备是开放式的话，提纯必须在能够保证产品质量的环境条件下进行。18.15必须使用相应的设备和环境控制以便将污染的风险降到最小。环境和监控频率的质量验收标准必须取决于生产加工步骤和生产条件（开放系统，隔离（封闭）系统或密闭系统）。OOS（11.15）11.15任何一次获得超出检测标准的结果（OOS）时,都必须根据一个程序来进行调查并记录。这个程序要求有数据分析，对是否存在重大问题的评估，改正行动中的任务分配，和结论。在获得OOS结果后的任何一次再取样和/或再检测都必须根据书面的程序来执行。校验、温度分布、恒温箱及烤箱的维护培养和接种培养基准备工作日志和检测记录空调区域划分（4.21-4.22）4.21必须提供足够的通风，空气过滤及排放系统。这些系统的设计和施工必须合理以便减小污染和交叉污染。在相应的生产阶段，必须配有气压控制，微生物（必要的话），灰尘，湿度及温度控制设备。对户外用于摆放原料药的区域必须给与特别的关注。4.22如果生产区域的空气是再循环空气，必须采取相应的措施来控制污染和交叉污染。要求、设计和建造（4.20）4.20所有可能影响到产品质量的公用设施（如，蒸汽，煤气，压缩空气及加热，通风设施和空调设施）必须进行确认和监控，在其超过限制标准时必须采取相应的措施。这些公用系统的设计图必须随时可得。操作和维护监控和检测隔离（4.4）4.4隔离4.40生产诸如青霉素或头孢菌素类，具有高敏化性的物质时，必须有专门的生产区域，包括设施，空气处理设备及加工设备。4.41在涉及到传染性物质或高药理活性及毒性的物质（如，某些类固醇或含细胞毒素的抗癌制剂）时，必须考虑使用专门的生产区域，除非制定并保存了该物质的非活性验证和/或清洁程序验证。4.42必须制定并执行相应的措施以预防人员或物料等在从一个专门区域移到另一个专门区域时引起的交叉污染。4.43任何高度性非制药用物质，如除草剂和杀虫剂的生产活动（包括称量，研磨或或包装）不得在生产原料药所用的厂房内进行，也不得使用原料药生产所用的设备。这些高毒性非制药用物质的处理及贮存必须与原料药分开。1630小组会议（15分钟）1645总结会（15分钟）1700结束0900审计员1（3小时）生产及过程控制（第8部分）还原反应醚化反应精制着装编号和人员卫生（3.2）3.2人员卫生3.20工作人员必须养成良好的卫生和健康习惯.3.21工作人员必须穿着与其所从事的生产活动相适应的服装，且这些服装必须在恰当的时候进行更换。其它的保护性用具，如用于遮盖头，脸，手及手臂的东西必须在必要的时候穿戴，以避免中间体和原料药不受污染。3.22工作人员必须避免直接接触中间体或原料药。3.23吸烟，吃零食，喝水，咀嚼食物及贮存食物必须严格控制在与生产区域分开的指定区域。3.24患有传染性疾病或身体暴露部分表面有伤口的人员不得从事可能引起原料药质量受损的生产活动。任何人在任何时候一旦表现出明显的病状（在体检时或是在观察期内）或带有未愈合的伤口，不得从事某些生产活动，在这些生产活动中不良的健康状况对原料药的质量会产生负面影响，直到该人员恢复健康或专业医师已确定他在从事生产活动时不会对自己的人身安全造成危害，也不会对原料的质量造成影响时，方可从事生产活动。清洁（4.70，4.71）4.70用于生产中间体和原料药的厂房必须进行相应的维护保养，维修并保持清洁。4.71必须制定书面的规程，以制定清洁的责任，并说明清洁计划，方法，设备，和清洁厂房和设施时所用的材料。污染控制（8.5）8.5污染控制8.50如果控制充分的话，剩余物料可以转入同一种中间体或原料的相继批生产中。例如，粘在微粉磨机机壁上的残留物料；排料后，分离盘内的潮湿晶体上的残留层；及未排完的液体或用于传递物料至下一个加工步骤的管道内的晶体。这样的转移不会导致降解或微生物污染，也就不会改变制定的原料药的杂质分布图。8.51生产运行时必须防止中间体或原料药被其他物料污染。8.52提纯后处理原料药，必须注意避免污染。发料称量装置（8.10）8.10中间体和API生产的原料必须在正确的条件下称重和测量,以避免影响其使用时的适应性。称重和测量装置必须准确。关键操作控制（8.12，8.13）8.12重要的称重，测量或细分程序必须在相同的控制下进行或用相同的控制来监控。在使用前，所用物料是批记录中指定的用于生产所需中间体或API的物料。8.13其他重要的活动也必须在相同的控制下进行或用相同的控制来监控。生产状态（8.16）8.16主要设备的加工状态都必须进行说明，这个说明可以直接在设备上，也可以通过合适的文件，电脑控制系统或其他方法来说明。时间限制和中间体储存（8.2）8.2时间限制8.20如果主生产指令中(见6.41)专门规定了时间限制的话,则必须达到这些时间限制以确保中间体或API的质量。必须记录并评价偏差。当加工到一个目标值时（如PH校正，氢化作用，干燥到预定的检测标准）时间限制可能就不合适了，因为反应和加工步骤的完成是由过程取样和检测来决定的。8.21留作进一步加工的中间体必须贮存在恰当的条件下以确保其使用时的适应性。生产过程控制（8.3）8.3过程取样及控制8.30必须制定书面的规程来监控过程并控制引起中间体和APIs质量特性变化的加工步骤的执行。过程控制及其验收标准的制定必须基于从发展阶段或历史数据获得的信息。8.31验收标准,类型和检测程度取决于所生产的中间或API的性质,所进行的反应和加工步骤及加工步骤中造成的产品质量的变化程度。在早期的加工步骤中，过程控制可能不是很严格，然而在后期的加工步骤中，过程控制则严格得多。（如，在分离和提纯步骤）8.32关键的过程控制(和关键的过程监控),包括控制点和控制方法都必须书面陈述并通过质量部门的审批。8.33过程控制可以由资深的生产部门人员来执行。如果要在无质量部门事先同意的情况下进行调整的话，这个调整必须在质量部门审批过的，预先制定好的限制范围内进行。所有的检测及结果必须作为批记录的一部分完整存档。8.34过程中物料，中间体和APIs的取样方法必须用书面规程说明。取样计划和步骤必须基于科学合理的取样实践。8.35必须根据指定的规程进行过程取样以防止所取样品与其他中间体和APIs的污染。必须制定规程以确保取样后，样品的完整性。8.36通常来说,过程检测不必对超过检测标准的结果进行调查(OOS调查),因为执行过程控制的目的是为了监控和/或调整过程。批混合（8.4）8.4中间体和原料的混批8.40在本文件中,混批是指将同一检测标准范围内的物料混合以得到一个质量均一的中间体或API。在加工过程中将单一批次的某些部分混合（如，从一个单一的结晶批中几次收集离心分离量）或几个批次的某些部分混合进行进一步加工，这种情况被视为是生产过程的一部分，而不是混批。8.41为了得到符合检测标准的批次而将超出检测标准的批次与其他批次混合是不允许的。每个混入混批的批次必须是根据制定的程序生产的，而且在混合前必须单独检测并达到相关的检测标准。8.42可进行混批的情况包括以下几种，但不仅只局限于此：-将小批混合以增加批的大小 -将同一中间体几个批次的残渣混合或将一个批次的API的残渣混合（如，数量相对较小的分离物料）8.43混批加工必须充分控制并存档，所混的批次必须进行检测并达到制定的检测标准。8.44混批加工的批记录必须可以追溯到进行混批以前的单一批次。8.45如果API的物理性质很关键的话（如，API用于固体口服剂或悬浮剂），则在进行混批时必须验证所混批次是否同类。验证必须包括可能影响到混批加工的关键性质的检测（如，颗粒分布及大小，容积密度和振实密度）8.46如果混合会影响到稳定性，则必须进行最终混批的稳定性检测。8.47混批的有效期和再检测日期必须基于混批内最早的一个批次或最早的残渣的生产日期生产设备（第5部分）设计和建造（5.1）5.1设计及构造5.10用于生产中间体和原料药的设备必须有合理的设计和足够的尺寸，位置摆放必须便于操作使用，清洗，消毒，（必要的话）及维护保养。5.11设备的构造必须合理，其接触原材料，中间体，或原料药的表面不会引起中间体和原料药的质量改变，从而超出官方的，或制定的其他检测标准。5.12只能在确认过的操作范围内使用生产设备。5.13在中间体和原料药的生产过程中，主设备（如，反应器，存储容器）及永久性安装的生产线必须有正确的标示。5.14任何一种与设备操作相关的物质，如润滑剂，加热液体或冷却剂不能接触到中间体或原料药，从而改变其质量，使其超过官方的或其它的检测标准。对任何因该情况引起的偏差，必须进行评价，以确保它对原料药的适应性无决定性的影响。尽可能的使用食用润滑剂及润滑油。5.15尽可能的使用密闭设备。在使用开放式设备的地方或设备打开的地方，必须制定相应的注意事项以减少污染的机会。5.16设备和重要安装设施（仪器仪表及公用设施）的现行设计图必须保存。维护和清洁（5.2）5.2设备维护保养及清洁5.20必须针对设备的预防性维护保养制定计划和规程（包括责任的分配）。5.21必须针对设备的清洗，以及中间体和原料药生产中已清洗设备的放行使用制定书面的规程。清洗规程的内容必须详细，以便操作者能有效的清洁每一种类型的设备，以供重复生产使用。这些规程必须包括： - 设备清洗时的责任分配- 清洗计划，必要的时候还得包括消毒计划- 一份清洁方法及清洁所需材料的完整说明，包括稀释清洁设备用的清洁剂的稀释剂。- 必要时，需备有一份设备每个零部件的拆卸、组装说明，以确保正确的清洁设备。- 取消或销毁以前批号标示的说明- 保护已清洁设备在使用前不被污染的说明。- 可行的话，在使用前检查设备是否干净。（干净程度）- 必要时，制定加工完成时与设备清洗之间的最长时间。5.22设备与器具必须进行清洗，储存，消毒或灭菌，以防止被污染或携带上其他可能改变中间体或原料药质量，使其超过官方或其它的检测标准的物料。5.23若设备用于连续生产或生产连续几批同样的中间体或原料药，该设备必须在相应的间隔期进行清洗以防止堆积或污染物的遗留。（如，微生物的含量降低或产生有害微生物。）5.24生产不同物料时，非专用设备必须清洗以防止交叉污染。5.25残留量的验收标准及清洗程序和清洗剂的选择必须明确、合理。5.26必须通过相应的方式标示设备的适用范围和清洁状态。设备清洁和使用记录（6.2）6.2设备清洗和使用记录6.20主设备的使用，清洗，消毒和/或灭菌，及维护保养记录上必须注明日期，相应的时间，产品，和用此设备加工的每个批次的批号，及执行清洁和维护保养的人员的签名。6.21如果设备专用于生产某种中间体或原料药，如果中间体或原料药的批号是连续的，可追溯的，则不需要单独的设备记录。在使用专用设备的情况下，清洗记录，维护保养记录和使用记录可以是批记录的一部分，也可以分开保存。校验（5.3）5.3校验5.30保证中间或原料药质量的重要设备如，控制，称量，测量，监控及检测设备必须根据书面的规程和制定的计划进行校验。5.31执行设备验证所使用的标准必须可以追溯到已经验证的现行标准。5.32必须保存校验记录。5.33重要设备的当前校验状态必须是众所周知的，已经核实的。5.34未达到校验标准的仪器不能使用。5.35重要仪器用审批过的标准校验后，出现偏差，必须调查这些偏差，以确定自上一次的成功校验后，用此设备生产的中间体和原料药的质量是否会受到这些偏差的影响。包装和贴签操作（第9部分）标签发放和控制（9.3）9.3标签的发放及控制9.30只有经批准的人才可进入标签存储区。9.31必须用规程来控制标签发放的数量，使用的数量和退回的数量，使其一致。必须根据规程来评价已贴签容器的数量与已发放标签的数量之间的差异。必须调查这些差异，调查必须经质量部门审批。9.32所有剩余的，印着批号或其它与批号相关的内容的标签必须销毁。退回的标签必须妥善保存，以防止混淆。退回的标签的标示必须正确。9.33陈旧的或过期的标签必须销毁。9.34对用于印制包装用标签的设备必须进行控制，以确保所有印刷内容符合批生产记录中的规定。9.35将印制好的标签发放的每个批时，必须仔细检查其标示是否正确，是否符合主生产记录中的检测标准。检查结果必须存档。9.36在批生产记录中必须有一张所使用的印制标签。包装和贴签（9.4）9.4包装及贴签的操作9.40必须设计编写相应的规程来确保所使用的包装材料和标签的正确性。9.41贴签操作时必须防止混淆。涉及到其他中间体或原料药的操作必须从空间上或从其物理性质来进行隔离。9.42中间体或原料药容器上使用的标签必须注明名称或识别号码，产品批号；当贮存条件对确保中间体和原料药的质量起着重要作用时，还必须注明贮存条件。9.43如果中间体或原料药需转移到生产商物料管理系统控制以外的地方时，生产商的名称，地址，内容物的数量，特殊的运输条件及任何正当合理的特殊要求都必须注明在标签上。对于有有效期的中间体或原料药，必须在标签和分析证书上注明有效期。对于有再检测日期的中间体或原料药，也必须在标签和分析证书上注明再检测日期。9.44在使用前必须及时检查包装和贴签设施，以确保已移走下次包装不需要的所有物料。这个检查必须记录在批生产记录，设备日志或其它文件体系中。9.45已包装和已贴签的中间体或原料药必须经过检查以确保容器和批次中的包装都有了正确的标签。这个检查必须是包装程序的一部分。检查结果必须记录在批生产记录或控制记录中。9.46当装有中间体或原料药的容器要运送到生产商控制以外的地方时，该容器必须密封。如果封口破裂或封盖遗失的话，接受人必须提防内容被替换。包装线的清场（9.44）9.44在使用前必须及时检查包装和贴签设施，以确保已移走下次包装不需要的所有物料。这个检查必须记录在批生产记录，设备日志或其它文件体系中。保护封口（9.46）9.46当装有中间体或原料药的容器要运送到生产商控制以外的地方时，该容器必须密封。如果封口破裂或封盖遗失的话，接受人必须提防内容被替换。审计员2（3小时）分析实验室控制（第11部分）检测方法工作日志和检测记录（6.6）6.6实验室控制记录6.60实验室控制记录必须包括所有执行的检测获得的数据，以确保其符合制定的检测标准和其他标准，同时还得包括一些检验和分析，内容如下：- 一份所获得的待检样品的说明，包括物料名称或来源，批号或其它特殊的编码，取样日期，及相应的数量和待检样品收到的日期。- 每种所使用的检测方法的说明或参考；- 同方法说明一样，说明用于每次检测的样品的重量或测量数据；制备和检测标准对照品，试剂，和标准液的数据，或相互参考这些项目获得的数据。- 一份每次检测过程中产生的所有原始数据的完整记录，除此之外，还有从实验室仪器获得的图表，表格和光谱，这些数据都正确的表明了物料的特性和所检测的批次。 - 与检测有关的所有计算的记录，包括，例如，测量单位，换算因数及等效因数；- 一份关于检测结果及如何将结果与制定的验收标准作比较的说明；- 执行每项检测的检测人员的签名及检测执行日期；- 审核人（第二个人）的签名及审核日期，表明原来的记录已经过审核，并确定是准确、完整、符合制定的标准的。6.61必须保存下列几项的完整记录：- 对一个已制定的分析方法进行的任何修改；- 对实验室仪器，仪表，量具及记录设备进行的定期校验；- 关于原料药的所有稳定性检测；- 超出检测标准的调查（OOS调查）。对照品和标准品（11.16-11.19）11.16必须根据书面的程序来制备试剂和标准溶液，并贴签。对分析试剂和标准溶液，必须贴上“使用期至”的日期。11.19必须正确的制备，鉴别，检测，审批和保存二级标准对照品。必须在第一次使用前，通过与初级标准对照品作比较，测定每批二级标准对照品的适应性。必须根据一个书面的计划对每批二级标准对照品进行定期检验，以确定其是否符合要求。仪器、设备校验，适当的测试和维护杂质控制要求（11.13，11.2）11.13必须根据验收标准及相应的加工步骤来制定相应的原料药检测标准。检测标准必须包括一个杂质控制（如，有机杂质、无机杂质和残留溶剂）。如果需要检测原料药的微生物纯度的话，必须制定并达到相应的总菌落数和有害有机体的操作极限。如果需要检测原料的内毒素的话，也必须制定并达到相应的操作极限。11.2中间体及原料药的检测11.20对每批中间体和原料药都必须进行相应的实验室检测，以测定其是否符合检测标准。11.21一般来说，对每种原料药都必须制定一个杂质分布图，以描述出现在某个典型的，经特殊控制的生产步骤生产的批产品中，已确定和未确定的杂质。这个杂质分布图必须包括性状或某些定性分析的名称（如，留样时间），所观察到的每种杂质的范围，每种已确定的杂质的分类（如，无机，有机，溶剂）。一般来说，杂质分布图取决于加工过程和原料药的来源。通常，由草药和动物组织制成的原料药不必做杂质分布图。ICH指导的Q6B中涉及到了相关的生物技术因素。11.22必须定期的将杂质分布图与调整提案中的杂质分布图作比较或与历史数据作比较，以便检测因原料，设备操作参数或生产过程改变而引起的原料药的改变。11.23在规定微生物质量的地方，必须对每批中间体和原料药进行相应的微生物检测。中间产品和成品起始物料要求（6.17，7.12）6.17必须制定原料，中间体（必要的话），原料药，及贴签和包装材料的检测标准并将其存档。另外，对于某些其它的物料，如加工辅料，垫圈以及在生产过程中用到的，可能对中间体或原料药质量其重要作用的物料也必须制定相应的检测标准。对于过程控制，必须制定验收标准并存档。7.12物料必须根据一个已经同意的检测标准，从一个供应商或质量部审批过的供应商处购买。包装材料和标签（6.31）6.31必须保存主标签（已经审批）以便与发放的标签进行对比。供应商批准（7.11）7.11中间体和/或原料药的生产商必须有一套评估重要物料供应商的系统。OOS（11.15）11.15任何一次获得超出检测标准的结果（OOS）时,都必须根据一个程序来进行调查并记录。这个程序要求有数据分析，对是否存在重大问题的评估，改正行动中的任务分配，和结论。在获得OOS结果后的任何一次再取样和/或再检测都必须根据书面的程序来执行。稳定性（11.5）11.5原料的稳定性监控11.50必须设计一份书面的，现行的检测计划来监控原料药的稳定性，监控结果将用于进一步确定贮存条件和再检测日期或有效期。11.51稳定性检测的检测过程必须经过验证并且能表明稳定性。11.52用于稳定性实验的样品的包装必须模拟市场上的包装。例如，如果市场上销售的原料药是用袋包装，装于纤维桶中的话，用于稳定性考察的样品必须装入同样材质的袋子和类似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。11.53一般来说，最早三批用于销售的产品必须必须编入稳定性监控计划以确定再检测日期和有效期。然而，如果从以前的研究中获得的数据表明原料药的稳定性预计可以保持至少两年的话，用于稳定性检测的样品可以少于三批。11.54此后，必