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临床流行病学(治疗) 戴为信 一、什么是治疗 l对疾病给予一定的干预措施， 来改善疾病引起后果的药物、 手术、理疗、营养、康复、谈 话。广义角度, 从人群控制危险 因素, 减缓疾病发生或减少疾病 发展。 在不同阶段干预疾病的发展过 程 一级 二级 三级 危险因素 发病 并发症后 果 二、治疗的设想 l生物学对发病机制的研究：抗生素、 激素（如甲低、性腺功能低减的替代 治疗） l临床医生的观察：帕金森氏患者给予 预防流感药物金刚烷胺，而显出神经 症状改善。 l群体流行病学的研究：如高纤维饮食 减少直肠癌的发病率。 三、设想的检验 l疗效明显 青霉素治疗肺炎 手术治疗兰尾炎 显而易见 甲状腺片治疗甲低 无需检验 l疗效不好确定，需进行临床研究、验 证 四、治疗的特点 l以人为研究对象：人有社会属性，受遗传、社 会、食物、精神、心理等因素影响，影响因素 难以控制。 l治疗是人为的干预：临床试验应安全、符合伦 理。 l必须设立对照：排除干预以外的因素，如疾病 的自然转归，安慰剂效应，一些隐性的影响因 素。 l前瞻性研究：设计要严密、合理、可行。 五、治疗研究的内容 l治疗是否有效：动物与人体不同，动物有 效，人体可能无效；人体有效，需排除机 遇和混杂因素。 l几种治疗比较：疗效比较，成本/效益比较 ，可行性比较。 l副作用评价： l验证病因：治疗有效有利于病因的成立。 六、为什么要设对照 l疾病的治愈是综合因素的效果 l疾病的自然转归 l霍桑效应Hawthorne Effect 七、对照试验 l随机对照 l序贯试验 l自身前后对照 l交叉对照 l非随机对照试验 l有效药对照 l安慰剂对照 l空白对照 l剂量反应对照 l历史性对照 1、随机对照 随机对照试验是治疗研究首选的金方案， 往往以中小样本量为多见。 随机分治疗组和对照组，尽量使两组在影 响疾病的诸多因素是机会均等的（包括年 龄、性别、体重、身高、疾病严重程度、 危险因子等），除了干扰因素外。 研究人群 选择 合格对象 随机分组 研究组 对照组 (药物组) (安慰剂) 有效 无效 有效 无效 优点：科学性强，偏差小。 缺点：对照组有安慰剂，存在 医 学伦理问题。 研究组和对照组之和使对 象加倍，量大，费时费 钱 2、序贯试验 病人按随机化进入试验组和对照组，每做一 个病人，及时进行分析，一旦得出结果即 可停止试验。 l优点：病人数减少，节约成本。 l缺点：科学性不强，容易受随机偏差影响 仅适合病程短的疾病。 3、自身前后对照 病人不分组，只分试验前和试验后，试验前用安 慰剂，试验后用药物，中间需药物洗脱期，安慰 剂和药物顺序可以随机。 l优点：病人数少，适合病例来源困难的疾病， 消除个体间差异，病人和医生易接收 l缺点：要求前后药物互相不影响 要求病情相对稳定，适合慢性疾病 要求药物对疾病的作用短期内有效 4、交叉对照 病人随机分组，治疗组，治疗组 平行对照 治疗组： A 治疗组： B 可以消除药物之间的影响。 交叉对照 两组治疗组 AB 治疗组 BA 多组 治疗组I ABCD 治疗组 BCDA 治疗组 CDAB 治疗组 DABC 平行对照的适用条件 1、一个疗程能有效的疾病 2、疗程长 3、多种药物治疗比较 4、病例来源不困难 交叉对照的适用条件 1、短效 2、前后药物互相不影响 3、无顺序影响 4、病情相对稳定 5、病例来源困难 交叉对照优缺点 优点： 1、消除个体差异 2、样本量少 缺点： 1、病人不能退出，退出者需与副 作用、无效有关 2、前后药物之间可能有影响 3、可能存在系统误差，疾病本身 的转归影响。 交叉研究不适于可自愈的疾病， 不 适于治疗效果慢的疾病。 5、非随机的对照试验 分治疗组和对照组，同期观察，非随 机分配，以一个单位或一个地区分在 一组。 l优点：依从性好，便以管理和观察。 l缺点：容易出现分配偏差，不宜做到 齐同对比。 6、有效药对照 7、安慰剂对照 8、空白对照 9、剂量反应对照 10、历史性对照 用文献资料或过去资料作对照，与现 在的结果进行比较。 l优点：经济(省钱省时间)，适合病例稀 少的疾病。 l缺点：非随机化(时间不同，条件不同) ，可比性差。 八、临床研究的顺序 l实践性 l科学性 l先进性和可行性 l治疗目标是改善机体的机能 2、选择研究对象 1)确定研究人群 人群的确立根据研究的目的，根据研究 者的财力、人力、客观条件等因素，包括 年龄，性别，地区，门诊病房。 2)明确纳入标准： 必须符合统一、公认的金标准，不能自 定标准。 标准尽量有客观的量化指标。 选入对象要有代表性。 3)明确排除标准： 根据统计学要求，使对象不要太复杂 ，尽量减少干扰因素尽量使研究对象 简单化，排除干扰因素，如研究抗结 核药对结核的治疗效果时，尽量排除 劳慢支、矽肺等疾病。 注意对象的依从性，和对治疗的不适 应症，如胃肠出血史病人不适宜用抗 炎药，研究药物对冠心病治疗效果需 排除心肌梗死、心衰。 3、分组(随机、对照) l对照可以安慰剂对照、药物对照和空 白对照。 l随机：随机不是随便，随机是为了使 治疗和对照的各方面条件相同。为了 减少系统误差，要求有一定的数量随 机方法 简单随机：将病例编号，然后按随机 数字 表和扔硬币或掷筛子或计算机随机表 。 分区随机：总样本数分成若干区段， 每个 区段按简单随机分组。 分层随机：如某因素对疗效有影响时 ，先 将影响因素分层，在分层内简单随机 ， 目的是使影响因素尽可能均匀分配在 两 组，适于病人数目少的研究。 轻A 40岁 重 D 轻 E 40岁 重H 选择与治疗有关的因素。 遵守最小化原则，分层不能过多 过细，否则每层人数太少，增加 随机误差。 在大样本时完全随机化时, 不必 分层 分层原则分层原则 碘缺乏病要了解全国食盐加 碘的普及率，开始采取每个省 满100万人口取样，这样必然 漏掉那些穷困、边缘地区，不 能反映真实情况。以后改为按 地区抽样，满10万人取样， 减少抽样偏差。 4、常见的偏差及处理方法 l选择偏差 人为干预导致同向偏差。 如病人选择口服维生素可能是那些爱 运动的人群。回忆偏差，如患白血病 的病人容易比非白血病人更多地回忆 照射史。询问偏差包括医生问白血病 人照射史往往比非白血病人为多。 处理：用随机抽样、分组和分层法 。 测量偏差测量偏差 人为或仪器系统误差造成。人为或仪器系统误差造成。 处理：盲法测量，质量控制。处理：盲法测量，质量控制。 干扰和污染干扰和污染 治疗组接受其它治疗称干扰，对治疗组接受其它治疗称干扰，对 照组接受其他治疗称污染。照组接受其他治疗称污染。 处理：用对照组的方法。处理：用对照组的方法。 霍桑效应霍桑效应 处理：用对照组和盲法。处理：用对照组和盲法。 5、治疗或干预(盲法、依从和合作) 1)盲法的种类 单盲 病人 (医生有倾向性) 双盲 病人 医生 三盲 病人 医生 分析人员 双盲双模拟(Double blind double- dummy trail) 1、A药 3、安慰剂 (A) A组 1+4 2、B药 4、安慰剂 (B) B组 2+3 2)什么情况下应用安慰剂 l药物作用微弱时作为阴性对照，应 用安慰剂(临床研究) l轻度精神忧郁的治疗 l诊断明确不需药物治疗的病人坚决 要求用药 l慢性疼痛病人的间断用药 3) 安慰剂注意问题 l急性、器质性、危重病人不能用 l对受试者进行医疗监督，规定终止标准 安慰剂效应：无药理活性，但有药理药性 正效应：镇静、镇痛等 35% 付效应：不良反应 4)依从性 病人同意参加试验，按照试验要求与规定服 药和接受检查，需要大于80%。 常见的依从性问题： l忘服或漏服 l对服法不清楚 l症状好转，自动停服 l不信任，自动添加其它治疗 6、随访(退出、失访) l分析并说明撤出原因 药物不良反应 依从性差 药物无效 l撤销 与观察药无关可撤销 与医疗无关 可撤销 不知道者 不能撤销 l要求失访率1020% l失访的处理：对无法确定者，试验组按无效，对 照组按有效计算 7、观察的结局(定义、标准的测量) 测量的指标应敏感、特异、清楚、明了。 硬指标、治愈、残疾、死亡。 疗效：可测量性，标准化，质量控制 观察指标选择： 关联性：能正确反映治疗效果 客观性：能测量，能量化，尽量定量或半定量 测量方法选择： 敏感性和特异性 重复性 实用性和可行性 测定指标的质控：办学习班，统一方法，抽查 8、样本量计算 计算样本大小的要素 1)已知组的有效率 2)对照组的有效率差 假阳性 0.05 0.01 3)统计学意义水平 假阴性 0.20 0.10 4) 把握度(power) 1-真阴性 0.8 0.9 N= (100 -) + (100 -)f(, ) (-) 2 -样本大小 -第一组治疗有效率70% -第二组治疗有效率90% -假阳性 0.05 - 假阴性0.10 查表7-1 f(0.05, 0.1)= 10.5 N= 70 (100 -70) + 90 (100 -90) 10.5 (90-70) 2 79 每组至少需要观察79例病例 病例间差异大, 需要样本大. 两组间差异大, 需要样本小. 错误(假阳性)和错误(假阴性)要求小, 需要样本 大。 习惯将 0.05 0.10 0.10.2 9、统计分析 l计数资料 卡方检验 l等级资料 非参数检验 l计量资料 t-Test或方差分析(多组) l多因素分析(年龄、性别、病情、并发症等) 10、伦理道德 l 给药不能给已知不好的药。 l 安慰剂的应用原则。 l 病人知情同意书。 11、结论 1)选题是否恰当 l现实性，科学性，创新性 l题目内容是否符合结果 2)对象是否合适 l是否有代表性 l是否符合诊断标准 要求研究样本具有代表性，能反映全部人群， 1、了解病人来源的背景，不同级别的医院，病人 的轻重和复杂程度不同 2、是否包括了所有重要的人口统计分组(年龄、性 别、种族)，是否包括了所有的亚组 3、样本是否包括了轻、中、重的病人，是否包括 了每一个类型的病人 4、是否包括病人各个时期的材料，如一篇92例肺 栓塞，研究者只收集死亡前24小时的发现，遗 漏了次前的重要线索如甲亢合并周期性麻痹， 只将住院病人收入样本，出现病情偏重的偏 3)随机、对照、双盲，去除干扰因素 随机分组，机会均