结直肠癌临床研究进展(Xeloda.ppt

结直肠癌临床研究 进展 万德森 中山医科大学肿瘤医院腹科 2001. 05 v 临床流行病学 v 术前分期 v 外科治疗 v 辅助治疗 内容提要 临床流行 病学 v 发病率与死亡率 v 发病趋势老龄化 v 性别构成改变 v 发病部位趋向近侧大肠 v 遗传与大肠癌 v 多原发大肠癌 v 大肠癌与糖尿病 v大肠癌与吸烟 发病率与死亡率发病率与死亡率 全世界结肠癌平均发病率 直肠癌平均发病率 男： 16.6 / 10万 女：14.7 / 10万 男： 11.9 / 10万 女： 7.7 / 10万 发病率与死亡率发病率与死亡率 结肠癌发病率最高 直肠癌发病率最高 男性： 美国夏威夷日裔美国人 37.15 / 10万 女性：新西兰 30.46 / 10万 男性： 匈牙利 20.46 / 10万 女性： 新西兰 12.31 / 10万 发病率与死亡率发病率与死亡率 发病率呈上升趋势！ 全世界每年以2%速度上升 中国上海每年以4.2%速度上升 发病率 与死亡率 全世界中国 1980年57.21万7.98万 1985年 67.75万9.12万 1990年78.3万10万 1985比1980年增加18.4%14.3% 1990比1985年增加15.5% 新病例数 v 芬兰 7080年代 直肠癌发病率上升男 13.3% 女 10.9% v 挪威 50年代中90年代初 直肠癌发病率上升150% v 上海 7080年代 直肠癌发病率上升 6.1%， 年均 0.6% 结肠癌增加显著，直肠 癌也增加 发病率与死亡率发病率与死亡率 广东省大肠癌死亡率亦呈上升 趋势 l 19701972 2.65 / 10万 l 19851987 5.88 / 10万 l 19901992 6.30 / 10万 发病率与死亡率发病率与死亡率 l 日本（1987） 70岁以上 13.7% l 美国（1993） 54.4% l 上海（19721974） 20.4% （19901992） 32.9% 发病趋势老龄化 大肠癌中位年 龄增加 发病趋势老龄化发病趋势老龄化 60年代70年代80年代90年代 上海肿肿瘤医院46岁岁50岁岁55岁岁 中山医肿肿瘤医院48岁岁48岁岁52岁岁55岁岁 发病趋势老龄化发病趋势老龄化 中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院 1964 1964年年19991999年年 住院大肠癌住院大肠癌37513751例例 3030岁岁 60 60年代年代 11.63% 11.63% 90 90年代年代 6.17% 6.17% 性别构成改变性别构成改变 女性比例有增高趋势 高发区 结直肠癌发病率男女性相近 上海 1990年 结肠癌发病率 日本 19471978 男性增加 1.53倍 女性增加 1.56倍 男 15.7 / 10万 女 16.7 / 10 万 性别构成改变性别构成改变 中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院 1964 1964年年19991999年年 住院大肠癌住院大肠癌37513751例例 6060年代年代 70 70年代年代 80 80年代年代 90 90年代年代 女性女性 38.7% 39.8% 42.7% 42.6%38.7% 39.8% 42.7% 42.6% 发病部位趋向近侧大肠发病部位趋向近侧大肠 美国 结肠癌 40年代 45% 70年代 67.7% 80年代 71.3% 中山医肿瘤医院 直肠癌 60年代 74.4% 90年代 63.9% 遗传性非息肉病性大肠癌 （Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer， HNPCC） v 染色体显性遗传，80%将患大肠癌 v 发病年龄早（平均44岁） v 近侧结肠多（脾曲以上占70%） v 同时及异时多原发大肠癌多见 v 型HNPCC其它器官癌瘤高发 （子宫内膜、卵巢、 乳腺.） （9%38%属型） 遗传与大肠癌遗传与大肠癌 HNPCC的临床诊断 l家庭中至少有3例组织学证实的大肠癌而且其中1例为其 他2例之一等亲 l至少有连续二代发病 l有1例大肠癌在50岁以前被诊断 HNPCC的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群 2025岁开始参加大肠癌筛查、监测 遗传与大肠癌遗传与大肠癌 v 同时： 一个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或 间隔在6个月以内诊断者谓“同时大肠癌” v 异时： 诊断间隔6个月以上谓“异时大肠癌” v 发生率：1.4%8% （上海肿瘤医院异时癌检出率 12.4%） 多原发大肠癌 大肠癌与糖尿病大肠癌与糖尿病 大肠癌高发区糖尿病也高发 病因相似 上海 大肠癌病人糖尿病检出率 17.6% （胃癌伴糖尿病 6.3%） 大肠癌与吸烟大肠癌与吸烟 吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关 20年以上与大肠大腺瘤有关 妇女吸烟与结肠癌关系诱发时间35年 早期发现和 术前分期 美国Smart (1992) 59537例结结直肠肠癌 例数（%）5年生存率(%)中位生存期(年) 原位癌2129 (3.6%)94.110 病变变局限19390 (32.6%)84.69 区域淋巴转转移22132(37.2%)55.33.9 远处转远处转 移12005(20.2%)5.70.8 不详详3881(6.5%)28.51.1 合计计54.83.5 * 病期越早，预预后越好 早期发现早期发现 中国浙江海宁县 普查186234人（30岁） 良性病变 3225例（息肉3053例，直肠溃疡172例） 大肠癌 75例（类癌34例，息肉癌变20例，腺癌21例） 其中早期癌54例（72%） 高危人 群的标准 Eddy l 大肠癌病人 的第一代亲属 l 家族性大肠息肉病人及家属 l 大肠癌根治术后的病人 l 胆囊切除术后10年以上者 l 大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人 l 有盆腔放疗史者 l 血吸虫流行区及大肠癌高发区35岁以上的男性 l 患乳腺癌的妇女 l 高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群 l 癌家属综合征的家族 早期发现早期发现 高危高危人群的标准人群的标准 郑树郑树 1. 1. 30403040岁以上有消化道症状者岁以上有消化道症状者 2. 2. 有大肠癌病史、有大肠癌病史、 腺瘤性息肉、腺瘤性息肉、 慢性结肠溃疡慢性结肠溃疡 、日本血吸虫肉牙肿者、日本血吸虫肉牙肿者 3. 3. 有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病 者者 4. 4. 有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者 5. 5. 有胆囊或阑尾切除史者有胆囊或阑尾切除史者 早期发现早期发现 早期发现早期发现 大肠癌的筛查大肠癌的筛查 人群筛检模式（郑树，等） 19891990， 75813人（30岁） 方法：间接血凝法粪便隐血试验（RPHA-FOB）（1-2份大便） 数字模型危险度AD值 （1张调查表） 60cm纤维结肠镜 初筛高危人群4299例，浓集度6.8%精筛，镜检3162例 发现：大肠癌34例，腺瘤83例，息肉280例 * 高危人群癌检出率：644.1 / 10万 早期发现早期发现 直肠癌早期发现的最基本、最简易的有效方法 直肠指检！ 李国材，等（1978） 直肠癌延误诊断152例中，由于医生未作直 肠指检造成的占87.5% 早期发现早期发现 早期发现和早期诊断 v 普及大肠癌知识（防癌宣传） v 医生对大肠癌的警惕性 v 高危人群 v 粪便隐血试验 v 直肠指检 v 镜检+活检 术前分期术前分期 直肠癌的准确术前分期有利于选择治 疗。除临床检查（指检）、常规X线检查 、内镜检查外，尚可应用： v 直肠腔内B超 v CT扫描 v MRI扫描 （放射免疫显像、PET） 术前分期术前分期 v使用最多、简便、易行、经济 vT分期准确率：67%97% vLN检测准确率：62%83% （直径0.4cm时准确率20% ） 直肠腔内B超 术前分期术前分期 v T分期准确率：33%77% v LN检测准确率：22%73% CT扫描 v对直肠周围浸润情况判断优于CT v对淋巴结检测亦困难 MRI扫描 术前分期术前分期 Dukes分期与TNM分期（1997） 1. Dukes分期 A期 肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌 层未有淋巴结转移 B期 穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移 C期 已有区域淋巴结转移 D期 已有远处转移，或已侵犯周围组织 术前分期术前分期 2. TNM分期（UICC，1997） TX 原发肿瘤无法估计。 T0 无原发肿瘤证据。 Tis 原位癌 T1 肿瘤侵及粘膜下层。 T2 肿瘤侵及固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层而至浆膜下 或侵及无腹膜覆盖的结肠、直肠周围组织。 T4 肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其它脏器或组织 （*通过浆膜途径而侵犯至 结直肠其它部位者也为T4） T 原发肿瘤 2. TNM分期（UICC，1997） 术前分期术前分期 MX 远处转移无法估计 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M 远处转移 N 区域淋巴结 NX 区域淋巴结无法估计 N0 无区域淋巴结转移 N1 13个区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 术前分期术前分期 0期 TisN0M0 期T1N0M0 T2N0M0 期T3N0M0 T4N0M0 期任何TN1M0 任何TN2M0 期任何T任何NM1 TNM分期（UICC，1997） 术前分期术前分期 TNM分期和Dukes分期的比较 TNMDukes 0期A期 期 期B期 期C期 期 D期 外科治疗 v微创手术 v全直肠系膜切除术 v保肛手术 微创手术 1. 直肠腔内手术 经肛门内窥镜微手术(transanal endoscopic microsurgery ，TEM） 特点是： 可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善； 设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行 TEM能治疗传统器械不能及的较高部位病变 安全、有效, 用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。 微创手术 2. 腹腔镜下结直肠癌切除手术 （laparoscopic colorectal resection，LCR） LCR只有11年历史，发展较迟缓 v能否根治 v复发问题（插入孔或切口处） v合并症 适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制！ 全直肠系膜切除术 v 全直肠系膜切除术 (total mesorectal excision，TME) Heald (1982年)首先提出。 直肠癌术后局部复发率 3%50% (中位数18.5%) TME 1033例 平均局部复发率7.1% Heald（1992） 报告局部复发率2.6% 保肛手术 安全切缘一直存在争论，“5厘米法则”发生动摇 194919681969197819791989合计计 例数%例数%例数%例数% Miles术术40785.0214080.6325347.4580058.0 保肛手术术*7215.050819.2245435.8383430.4 吻合器手术术060.2115516.8116111.6 合计计479 100.02654100.06862100.09995100.0 表：我国直肠癌手术方式的进展 * 包括经腹直肠切除、拉下术、肛门成形术、经腹骶吻合术、局部切除术。（摘自刘宝华： 实用癌症杂志 1991；6：343） 保肛手术 国内已经开展的保肛手术 1. 低位前切除术（经腹直肠切除术） 双吻合器 2. 经耻骨入路直肠癌切除术 3. 腹骶联合直肠切除术 4. 直肠经腹肛门拉出切除术（改良Bacon术） 5. 根治性局部切除术 保肛手术 保肛手术的下切缘问题 贾尔民（1987） 下切缘23cm 董新舒（1998） 3cm，特殊5cm 刘 晖（1998） 至少3cm，最好5cm 陈汉华（1998） 5cm 王 辉（1998） 3cm或5cm 辅助治疗 v 化疗（术前、术中、术后） v 放疗（术前、术中、术后） 5-氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（FT207） 优福啶（UFT） 氟铁龙（5-DFUR，Furtulon） 丝裂霉素C（MMC） 顺铂（DDP） 卡铂（CBP） 常用 药物： 化疗 改变“化疗对结直肠癌无效”的观点 ！ 常用 方案： 5-FU/LV方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑） 5-FU/CF方案：即5-FU + Leucovorin（CF，醛氢叶酸 ） 化疗 CF 200mg+ 5%Glu 250ml，iv.drip，2hrs，qd5 5-FU 370400 mg/m2 ，iv，CF一半时注入，qd5 4周一个疗程，可连用6个疗程，缓解率可达3050%。 至于CF剂量尚有不同意见，近年文献证明低剂量（20mg/m2） 与高剂量（200 mg/m2）效果相当，而且副作用小。 化疗 CPT-11（Irinotecan，依立替康） L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定） Xeloda（Capecilabine，希罗达） Tomudex（Rattitrexed） Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶） Edrecolomab（单抗17-1 A） DX8951f（DX） ISIS2503 新药： 新方案：CF/ 5-FU + CPT-11 或 L-OHP 或二者同时加入 氟嘧啶类药物的发展 F 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年 5-FU 开发 50607080902000 5-FU针剂 非选择性口服 5FU FT207 肿瘤选择性 口服5FU 前体药 Futulon 新一代口 服 肿瘤激活 希罗达 Mechanism of Xeloda 小肠肝脏 希罗达 5-DFCR 5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤 希罗达 肿瘤血管生成因子 (TP) CyD 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶 CE 希罗达希罗达 作用机制图 作用机制图 21 18 15 12 9 6 3 0 5-FU比值 肿瘤灶:邻近组织 健康组织:血浆 肿瘤灶:血浆 希罗达 5-FU 1 1Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325 各组织中平均5-FU浓度比值 口服希罗达与静脉注射5FU比较 希罗达作为一线化疗药治疗 进展期结直肠癌期多中心临床试验 希罗达 ：III期临床试验设 计 v2个随机、开放、多中心III期临床试验 v希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性 CRC v一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大 利亚、台湾。2个中心方案相同 v治疗 希罗达 2,500mg/m 2/天，连续14 天，3周一周期 Mayo 方案: 5-FU 425mg/m 2 + LV 20mg/m2 d15，每4 周重复,静脉推注 研究目的 主要目的 证明至少在总有效率上与5-FUCF 方案相当 次要目的 比较疗效 TTP 生存期 反应间期 比较药物安全性 比较生活质量 比较医护资源利用情况 希罗罗达 （n=603） 5-FU/LV （n=604） 男/女 (%)59/4161/39 年龄龄: 平均,范围围64 (2386)63 (2487) KPS (%): 平均,范围围90 (70100) 90 (70100) 结结直肠肠癌 (%)70/3071/29 主要转转移灶 肝脏脏 (%)7273 肺脏脏 (%)1214 既往辅辅助化疗疗 (%)2426 患者基础资 料 Integrated CRC 希罗达 ：肿瘤反应率 希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p60 岁 辅助化疗辅助化疗 希罗达希罗达 ：分组肿瘤反应率 ：分组肿瘤反应率 Integrated CRC *主要转移灶 反应率 (%) 希罗达 ：疾病进展时间（TTP） Integrated CRC 希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 时间(月) 估计概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 4.74.8 0102030 中位时间 希罗达 : 4.7 (4.45.4) 5-FU/LV: 4.8 (4.45.5) 希罗达 ：总生存率 Integrated CRC 希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 中位生存期 (CI) 希罗达 : 13.1 (12.014.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.914.2) 13.113.1 0 5 10 15 20 25 30 时间 (月) 估计可能性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 治疗相关3/4度常见毒性反应(3) 的发生率 腹泻口炎手足恶心 呕吐 白细胞减少 综合症 发热败血症 n=(596) n=(593) CRC：结论 l作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过 标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16） l对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21的疗效 l比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性 希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方 便的口服化疗药： Integrated CRC Xeloda 随机的临床期 研究 （Cutsem EV，et al. 2000 ASCO） 目的：评估晚期大肠癌病人口服Xeloda的三种方案，选 择一种最适合于期临床试验的化疗方案 方案： A组 Xeloda 1331 mg/m2/天，分两次口服，连续 B组 Xeloda 2510 mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周 C组 Xeloda 1657 mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周 + CF 60 mg/天， 分两次口服，连服2周，休1周 Xeloda 随机的临床期研 究 (续) （Cutsem EV，et al. 2000 ASCO） 病人接受治疗6-12周后评估疗效，之后进入维持阶段，并 接受总共48周治疗 时间：1995.12 - 1996.02 单位：欧洲，美国，加拿大，澳大利亚等国家21个医疗 中心 病例：109例入选，随机分组 表1 : 病人一般资料 A组组(n=39)B组组(n=34)C组组(n=35) 例数%例数%例数% 年龄龄(岁岁)中位626465 范围围44-8336-8241-78 性别别男266724712263 女133310291337 KPS(%)中位909090 范围围70-10070-10070-100 转转移部 位 肝287227792366 肺184610291131 淋巴结结1436823926 接受1次手术术369231913189 既往化疗表2: 三组疗效 A组组(n=39)B组组(n=34)C组组(n=35) 例数%例数%例数% 总总有效率(CR+PR)821824823 CR251326 PR615.3720.5617.1 Stable205121622263 PD8213939 疾病进进展时间时间 (天) (中位数) 127230165 表3: 三组与治疗相关的主要毒性反应 率(%) A组组(n=39)B组组(n=34)C组组(n=35) 1度2度3度4度1度2度3度4度1度2度3度4度 腹泻10155-181863231420- 口腔炎5-933-933- 腹痛85-993-9119- 恶恶心1333-2421-17113- 呕吐333-69662096- 疲劳劳203-12123-99- 手足综综合征101310-151515-141723- Hb 313-263-493- WBC103-17-6- 胆红红素-311536261296179- ALP28-263-14- ALT10-933-20- 结论: Xeloda为治疗晚期大肠癌提供 一种新的有效的治疗选择。三种治疗方 案均有令人鼓舞的疗效，加用CF的间歇 性方案对肿瘤反应或中位疾病进展时间 没有显著影响，根据毒性反应、剂量强 度、有效率和疾病进展时间，Xeloda单 药间歇性方案适用于期临床试验。 （J. Clin Oncol 2000；18：1337-1345）（2000 ASCO） Xeloda 随机的临床期 研究 （Paulo M，et al. 2001 ASCO） 目的：比较Xeloda与5-FU/CF（iv）治疗大肠癌的疗效和毒性副作用 方案： Xeloda组 Xeloda 2500mg/m2/天，分2次口服，连服2周，休1周 5-FU/CF组 CF 20 mg/m2 iv，qd5 5-FU 425 mg/m2 iv，qd5 时间：1996.09 1998.02 单位：美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家61个医疗中心 病例：605例已转移的大肠癌随机分组 4周/ 疗程 病人接受治疗30周后评估疗效和毒性反应，然后继续 治疗至48周 表1：两组病例一般资料 Xeloda组组（n=302）5-FU/CF组组（n=303） 例数%例数% 男18159.919765.0 女12140.110635.0 年龄龄（岁岁） 中位数6463 范围围23-8624-87 KPS（%） 平均88.310.088.59.8 中位9090 范围围70-10070-100 结肠结肠 癌22273.523276.6 直肠肠癌7926.27023.1 Xelo