【医学课件】 线粒体遗传病

更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 线粒体遗传病（inherited mitochondrial disease） 指遗传物质DNA异常所导致的线粒 体病，包括mtDNA异常导致的线粒体病、 核DNA异常导致的线粒体病以及mtDNA 异常和核DNA异常共同作用导致的线粒体 病。 前前 言言 线粒体遗传病的基因型与表现型的关系 较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床 表现多样。这类疾病可能涉及人体的各 种组织和器官，最常受累的是需要ATP 最多的器官和组织如脑、心脏和肌肉。 第三节第三节 mtDNAmtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病 第二节第二节 线粒体疾病的分类线粒体疾病的分类 第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化 第四节第四节 nDNAnDNA突变引起的线粒体病突变引起的线粒体病 线粒体是一个对环境变化十分敏感 的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体 的结构和功能都会发生相应的改变，并 成为疾病病理变化的一部分。另一方面 ，线粒体的异常也可能成为疾病发生的 原因。这种以线粒体结构或功能异常为 主要病因的一大类疾病称为线粒体病。 第一节第一节 疾病过程中的线粒疾病过程中的线粒 体变化体变化 第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化 第一节第一节 疾病过程中的线粒疾病过程中的线粒 体变化体变化 中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚 至破裂。 原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数 目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体； 缺血性损伤线粒体也会出现结构变 异如凝集、肿胀等； 坏血病组织中有时也可见二到三个 线粒体融合成一个大的线粒体的现象， 称为线粒体球； 氰化物、CO等可阻断呼吸链上的电 子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡 。 正常线粒体 线粒体肿胀、嵴减少 线粒体呈空泡状 第一节第一节 疾病过程中的线粒疾病过程中的线粒 体变化体变化 （1）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶 （CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运 体缺陷） （2）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体 （PDHC）缺陷 -氧化缺陷 （3）Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 -酮戊二酸脱氢酶缺 陷 第二节第二节 线粒体疾病分类线粒体疾病分类 （4 4）电子传导缺陷）电子传导缺陷 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体 复合体复合体、和和联合缺陷联合缺陷 （5 5）氧化磷酸化偶联缺陷）氧化磷酸化偶联缺陷 LuftsLufts病病 复合体复合体缺陷缺陷 一、生化分类一、生化分类 缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析 nDNA缺陷 组织特异基因孟德尔式组织特异 综合征 组织特异单 酶病变 非组织特异 基因 孟德尔式多系统疾 病 广泛性酶病 变 mtDNA缺陷 点突变母性遗传多系统、 异质性 特异单酶病 变 广泛性酶病 变 缺失散发PEO，KSS ，Pearson 广泛性酶病 变 nDNA和mtDNA 联合缺陷 多发性 mtDNA缺失 AD/ARPEO广泛性酶病 变 mtDNA缺 失 AR肌病、肝 病 组织特异多 酶病变 二、遗传二、遗传 分类分类 第二节第二节 线粒体疾病分类线粒体疾病分类 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第三节第三节 mtDNAmtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢 神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强， 故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变 为特征。 mtDNA突变引起的疾病的遗传方式 、病因、病程有其自身特性。 mtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型 nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS PEO NIDDM/耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病 nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病 nt-4269 tRNAIle 心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 tRNAPro 肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 mtDNAmtDNA突变与疾病突变与疾病 一般具有母系遗传特征的疾病、中老年 时发病的一些退化性疾病甚至衰老过程 本身都与mtDNA突变有关。 mtDNA突变一般分为四类：错义突变 （Leber遗传性视神经病和神经疾病） 、蛋白质生物合成基因突变（均为 tRNA突变并与线粒体肌病相关，如 MERRF综合征、MELAS综合征、母系 遗传的肌病及心肌病）、插入缺失突变 （绝大多数眼肌病）及拷贝数目突变（ 低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死 性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝 、肾衰竭的病例） 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 n n LeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（LeberLeber hereditary hereditary optic optic neuropathyneuropathy，LHONLHON）于）于18711871年由年由 LeberLeber医生首次报道。医生首次报道。 n n 临床表现临床表现 一种急性或亚急性发作的母系遗一种急性或亚急性发作的母系遗 传病。主要症状为视神经退行性变，故又称传病。主要症状为视神经退行性变，故又称 LeberLeber视神经萎缩。双眼的视神经萎缩。双眼的中央视力中央视力迅速丧迅速丧 失，但失，但周围视力周围视力仍存在。此外，患者还可伴仍存在。此外，患者还可伴 有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头 痛、癫痫及心律失常等。痛、癫痫及心律失常等。 n n 一般成年期发病，平均年龄为一般成年期发病，平均年龄为2727岁，但最早岁，但最早 可在可在6 6岁，最晚可在岁，最晚可在6060岁发病。男女比例约岁发病。男女比例约 为为4:14:1。个体细胞中突变。个体细胞中突变mtDNAmtDNA超过超过9696时时 发病，少于发病，少于8080时男性病人症状不明显。时男性病人症状不明显。 LeberLeber T T 医医 生生 一、一、LeberLeber遗传性遗传性 视神经病视神经病 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变 G11778A（1988，Wallace，ND4 精 组) 、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、 T14484C（ND6）、G15257A（cyto b）等 5个位点对LHON也有重要作用。 它们都位于呼吸链酶复合物（ ND1,ND2,ND4和ND5）和呼吸链酶复合物 （Cyt C）基因中，而且这些突变都具有 累积作用。这表明患者的视力丧失更可能 是电子传递链功能受阻，而非某种特异性 酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是 由mtDNA和核DNA共同编码的，故核基因 也可能增加LHON的表达。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 一个一个LHONLHON的典型系谱的典型系谱 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 mtDNA11778mtDNA11778位点位点GAGA的突变的突变 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 二、线粒体脑肌病二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起的以中枢神经 和肌系统病变为主，特征是呼吸链酶活 性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维 混合。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 （一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤 维病维病 (MERRF)(MERRF) 临床症状 具有破碎的肌红纤维（RRF，大量团块状 的异常线粒体，可被Gomori Trichrome染 色显示红色） 伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图 异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异 常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 破碎的肌红纤维破碎的肌红纤维 MERRFMERRF患者患者 遗传学 母系遗传性 8090%MERRF患者mtDNA的tRNA基 因的第8344位存在AG突变，小部分患 者在同一基因的8356位存在TC突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物和 ，其亚单位多由mtDNA编码，该突变使 tRNALys的TC Loop区发生改变，蛋白质 合成受阻。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 1 1个个MERRFMERRF家系家系 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 （二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中 风样发作综合征风样发作综合征 (MELAS)(MELAS) 临床症状 MELAS的常见症状为突发呕吐、 乳酸中毒（ 异常的线粒体不能代谢丙酮 酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在 血液和体液中累积，导致血液pH值下降 和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中毒） 、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged- red fiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、 身材矮小等症状。中风具可逆性。 遗传学 约80%的患者mtDNA编码的tRNA 基因3243位点有A到G的突变，另四种 少见的突变均出现在该基因的3291、 3271、3256和3252位点。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 MELASMELAS患者脑部病变患者脑部病变 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 ragged-red fiberragged-red fiber 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 （三）（三）KSSKSS、CPEOCPEO 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从 仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到 视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经 性听力丧失、运动失调、心脏传导功能 障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为 CPEO，发展成为后一症状时，即称为 KSS。 KSS 有以下三个共同特征： 20岁以前发病，三、四十岁就死亡; 进行性的眼外肌麻痹； 色素视网膜炎。这种病的早期诊断 是较困难的。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 CPEOCPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 遗传学遗传学 KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引 起的，缺失类型多样，一般缺失长度为 0.58kb，最常见的类型是5.0kb缺失； 缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起 始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下 降。 由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不 同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四 种呼吸链酶复合体； 偶可见8334位点（tRNALeu）和3242位点 （tRNALeu）点突变可引起CPEO。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 （四）（四）神经源性肌软弱，共济失调并发神经源性肌软弱，共济失调并发 色素性视网膜炎（色素性视网膜炎（NARPNARP）和）和LeighLeigh综合综合 征（征（Leigh Leigh syndromsyndrom） 临床症状 NARP的主要临床表现为主要表现色素 性视网膜炎、共济失调、 发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感 觉神经病； Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张 力为主要表现的进行性脑 病，主要侵犯婴儿。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 NARPNARP：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管 而呈而呈豹纹状豹纹状眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化，眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化， 呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 LeighLeigh综合征患者综合征患者 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 脑组织改变脑组织改变 遗传学 NARP和Leigh 综合征主要与 ATP复合酶的 功能受损有关 ，目前发现该 病的致病突变 主要是mtDNA 第8993位点（ ATPase6基因） TA或TC， 将ATPase 6亚 基156位的亮氨 酸改变为精氨 酸或脯氨酸， 从而影响ATP 合酶的质子通 路。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 三、线粒体心肌病三、线粒体心肌病 临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严 重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼 吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严 重水肿、心脏和肝脏增大等症状。 遗传学 Ozawa等1990年报道原发型、 肥厚型 和扩张型心肌病病人心肌mtDNA中存在有 7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序 列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成 酶6基因和D环区之间。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 四、其他与线粒体有关的病变四、其他与线粒体有关的病变 帕金森病 肿瘤 糖尿病 冠心病 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 衰老 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 帕金森病（帕金森病（Parkinson diseaseParkinson disease，PDPD ） 晚年发病的运动失调症，有震颤、 动作迟缓且常常错误等症状，又称震颤性 麻痹。少数病人有痴呆症状. 患者脑组织、特别是黑质中存在 mtDNA缺失，缺失区域从ATPase 8基因延 续到ND5基因，结果导致多种组织细胞内 的线粒体复合体、都存在功 能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍 。 第第 三三 节节 mtDNAmtDNA突变引起的突变引起的 疾病疾病 第第 三三 节节 mt