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强直性脊柱炎的诊治进展 山东大学齐鲁医院风湿科 丁 峰 目 录 强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF- 的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗 目 录 强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF- 的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗 强直性脊柱炎 AS致残过程 AS患者初次出现慢性症 状到确切诊断为AS，一 般要相差5-10年，延迟 了患者的治疗1 AS致残率高，70%AS 患者发生骨融合2 早期诊断与治疗可预防 脊柱畸形21. J Sieper,et al. Ann Rheum Dis 2005(64):iv61iv64 2. L. J. Woodward1 and P. C. A. Kam2 Pre-radiographic stage Radiographic stage (axial undiff. SpA) 1984修正的纽约诊断标准 背痛 影像学表现 骶髂关节炎 时间 (年) Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8 背痛 背痛 韧带骨赘 从中轴脊柱关节病到强直性脊柱炎 AS诊断延迟 Adapted from: Feldtkeller E et al. Rheumatol Int 2003;23:6166 and Sengupta R 3:496-503 首次出现症状 首次诊断 Age in yrs 男性 (N=920) 女性 (N=476) 0 010203040506070 20 40 80 60 100 患者比例 (%) 平均延迟 8.8年 B27(+) 8.5 vs B27(-) 11.4 延迟 导致身体机能和工作相关伤残等 不良临床转归 ASAS 中轴型SpA的分类标准 （起病年龄90%) monoclonal antibody -ximab Chimeric monoclonal antibody -umab Human monoclonal antibody Alefacept (Amevive TM) Etanercept (Enbrel TM) Efalizumab (Raptiva TM) Infliximab (Remicade TM) Adalimumab (Humira TM) Ustekinumab Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999 Structures of Infliximab and EtanerceptStructures of Infliximab and Etanercept Infliximab StructureEtanercept Structure Complement binding region L chain H chain S S SS SS SS Fab Fc SS SS Complement binding region Fc Human p75 TNF receptor Site of Fusion Scallon B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301:418426. TNF单克隆抗体 IgG1 半衰期 8-9.5天 仅结合TNF- 静脉注射 鼠可变区 重组人恒定区 人 p75 TNF 受体 IgG1 Fc 类克类克 EnbrelEnbrel 结构特点比较结构特点比较 RemicadeRemicade InfliximabInfliximab EnbrelEnbrel EtanerceptEtanercept 重组TNF受体 p75 IgG1 半衰期 3-5.5天 结合TNF-和LT- 皮下注射 Baraliakos X, et al. Arthritis Rheum. 2005, 53(6),856-863 12周 12周 达ASAS 40%, ASAS 5/6 和BASDAI 50%的 患者比例到12周时最高,以后维持 平均BASDAI,BASFI和BASMI在12周 时降最低,以后维持 ASAS对中轴型脊柱关节炎者应用抗-TNF治疗的更新 van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8. 疗效评估至少在用药12周后进行 ASAS对中轴型脊柱关节炎者用抗-TNF治疗建议的变更 2006 2010 诊断标准满足AS纽约标准满足AS纽约标准 或2009ASAS中轴型 SpA的标准 必要治疗至少经2种NSAIDs足量 治疗3个月，若不耐受或 出现毒性反应疗程可 3 个月 至少经2种NSAIDs足 量治疗4周 外周关节炎柳氮磺吡啶治疗（最大 耐受剂量治疗4个月） 经一种 DMARD 规律 治疗，优选柳氮磺吡啶 治疗反应评估每6-12周进行评估 至少12周进行评估 van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8. 抗TNF治疗强直性脊柱炎 应答及缓解的预测因素分析 N. Vastesaeger 1, D. van der Heijde 2, R. Inman 3, Y. Wang 1, A. Deodhar 4, B. Hsu 5, M. Rahman 5, B. Dijkmans 6, J. Braun 7, P. Geusens 8, J. Sieper 9 1Schering-Plough Corporation, Kenilworth, 4Oregon Health and Science University, Portland, 5Centocor R65:316-20. Epub 2005 Aug 11. Inman RD Arthritis Rheum 2008;58:3402-12. Van der Heijde D Arthritis Rheum 2005;52:582-91. Davis JC Arthritis Rheum 2003;48:3230-6. Van der Heijde D Arthritis Rheum 2006;54:2136-46. Gossec L Ann Rheum Dis 2008;67:782-8. Epub 2007 Nov 29. Rudwalert M Ann Rheum Dis 2004;63:665-70. Epub 2004 Mar 22. 目的: 识别对抗TNF药物应答的AS亚群体患者 数据来源: ASSERT、GO-RAISE 研究及联合研究 预测因素: 人口基线特征 OP0024 The matrix models help to identify better candidates for aTNF-therapy. ASSERT and GO-RAISE 试验数据: 479例 AS 患者接受 TNFa治疗， 156例患者接 受安慰剂和传统治疗. 2 个方面改善: BASDAI 50缓解 (wk 12) ASAS PR (wk 24) BASDAI50 response matrix at week 12 基线预测因子: HLA-B27 CRP升高 功能良好 年轻治疗组 无附着点炎 目 录 强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF- 的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗 脊柱关节病的中轴外表现 泌尿道 泌尿生殖道反应性关节炎 外周疾病 关节炎, 附着点炎, 指趾炎 皮肤 银屑病 中轴疾病 骶髂关节炎,脊椎炎 眼 葡萄膜炎 SPA关节外表现 (EAM)发生率不容忽视 EAMAS 患者发生率 (%) 前色素膜炎30-50 （10-20%） IBD5-10 （20%） 肠道的亚临床炎症25-49 （15%） 心血管功能异常 传导紊乱(障碍) 主动脉瓣关闭不全 1-33 1-10 银屑病10-20 （20%） 肾功能异常10-35 肺功能异常 Airways 疾病 间质性肺炎 肺气肿 40-88 82 47-65 9-35 骨异常 骨质疏松 骨量减少/骨量减少 11-18（11%） 39-59 Terminal ileitis 关注EAM的必要性 关注AS患者的关节外表现，有助于： 1. 提高AS患者生活质量 2.帮助医生合理选择治疗用药 治疗策略 传统治疗药物 NSAIDs：可迅速缓解炎性背痛，持续使用可减慢影像 学进展，但停药后症状复发 SSZ：对外周关节的炎症控制有一定效果，但对治疗 脊柱炎无明显疗效 新型治疗药物 TNF-抑制剂：能够缓解活动期AS的症状和体征。持 续使用可减慢影像学进展，长期服用，安全有效。 AS前葡萄膜炎 20-30%的AS患者在患病期间并发前葡萄膜炎 - 并且 - 前葡萄膜炎患者，如果体内HLA-B27（+），其合并骶髂关节炎和/或周围关 节炎的比率高达90% 通常2-3个月可以自愈，不遗留功能障碍，但极易复发 SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎 SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎 传统治疗方法： 皮质类固醇局部应用：主要治疗药物，控制炎症效果 较好，如醋酸泼尼松龙，但对后房炎症的控制作用较 差 东莨菪碱滴眼：预防粘连，缓解睫状肌痉挛引起的疼 痛 眼周皮质类固醇注射：治疗顽固性炎症 NSAIDs类药物及细胞毒性药物：如SSZ和MTX，但治 疗效果非常有限。 激素点滴仅仅控制症状 不能从根本抑制炎症 英夫利西单抗降低前葡萄膜炎发生率 -2009年文献* u INF能够明显 降低前葡萄膜炎 复发率 uETA则不能 使用TNF抑制剂治疗之前和过程中虹膜炎发生比例 Elewaut D 48:1029-1035 SpA相关的关节外表现-炎性肠病 AS炎性肠病 60%的AS患者在患病期间行肠镜检查可见微小炎性病灶，而没有胃肠道 不适主诉 - 并且 - 关节症状缓解通常伴随着肠内病灶的消失 Kontoyiannis D 等在1999年发表的动物研究： TNF的过量释放是导致炎性肠病的原因 关节 滑膜 TNF过量表达使关节滑膜出现炎症和增生表现 Kontoyiannis D, Pasparakis M, et al. Immunity 1999;10:38798. SpA相关的关节外表现-炎性肠病 传统治疗方法 皮质类固醇：减少复发，抑制免疫 外科手术 新的治疗方法：生物治疗 INF：可以治疗CD、UC ET：对治疗IBD无效 （临床研究失败） 其他：赛妥珠单抗治疗CD SpA相关的关节外表现-炎性肠病 TNF治疗AS伴IBD病人过程中 相对IBD 发作率 有IBD*病史的AS病人在TNF治疗过程中IBD发作率比较 蓝色字体代表发病危险比例 0 5 10 15 20 25 IFXIFX ADAADAETAETA 1 (=Ref*) 4.2x 0.4-44 18x 2-154 IBD flare odds ratio 1/22 pts 37 pY 3/18 pts 8.1 pY 12/26 pts 39 pY *6.7% of all patients (pooled data from 7 PBO-controlled trials and 2 open studies) *Odds ratios in comparison with placebo (1/26 pts, 9.8 patient Year pY) were similar IFX vs. ETA p 0.001 IFX vs. ADA p = 0.02 ETA vs. ADA p = 1.0 Adapted from Braun J et al. Arthritis Rheum 2007;57:639647 SpA相关的关节外表现 -银屑病样皮肤表现 AS银屑病 20%的AS患者在患病期间伴发银屑病样皮肤表现 - 相反 - 伴发银屑病样皮肤表现的患者，易出现更多的关节外表现 伴发银屑病样皮肤表现的AS患者，预后更差 IFX对PsA患者临床疗效（14周） Pts Achieving PASI 75 (%) PASI 75 *P 0.001 63.9* 2.3 100 80 60 40 20 0 Wk 14 Pts Achieving PsARC (%) PsARC 77* *P 0.001 27 Wk 14 100 80 60 40 20 0 PlaceboIFX Antoni C, et al. Ann Rheum Dis. 2005 Feb 24;Epub ahead of print. 英夫利西单抗显著改善PsA患者症状 (PASI 75)* 文献1 Antoni et al, Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150-57 文献2 Mease et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72 *数据来自不同研究，非头对头对照结果！ 62% 23% 治疗策略 鉴于AS患者的关节外表现非常常见，且可能症状 非常严重，在选择AS的治疗用药时，应考虑同时 治疗关节外表现 越来越多的研究发现，炎症是导致各种关节外表 现的根本原因 因此，控制炎症可以提高患者生活质量，并达到 改善预后的效果 治疗策略-官方共识-有力推荐证据 2010ASAS共识声明提出： 对于潜在克罗恩病的患者： 推荐使用INF进行治疗。 对于存在关节外表现的AS患者： 可选择INF和ADA作为治疗药物 INF是目前研究认为最好的药物 ADA尚缺乏数据 总结-如前所述 AS是以骶髂关节炎和炎性背痛为特征的疾病 炎症可导致诸多关节外表现，从而极大的降低AS 患者的生活质量和疾病预后 与此同时，当出现关节外表现时，应警惕AS的发 生或AS加重 治疗的根本是控制炎症，而选择治疗药物时应考 虑关节外表现的治疗 全球适应症全球适应症 类克类克 ( (英夫利西单英夫利西单 抗抗) ) ENBRELENBREL ( (依纳西普依纳西普) ) HUMIRAHUMIRA ( (阿达木单抗阿达木单抗) ) 银屑病型关节炎银屑病型关节炎 银屑病银屑病 类风湿关节炎类风湿关节炎 幼年型类风湿关节炎