肾上腺皮质激素类药物精品课件

肾上腺皮质激素类药物 内分泌药理的回顾(20世纪) w 早期的替代疗法 内分泌系统疾病 甲状腺制剂:粘液性水肿 胰岛素:糖尿病 非内分泌系统疾病 胰岛素:精神分裂症 甲状腺制剂:肥胖 糖皮质激素:抗炎,抗过敏 内分泌药理的回顾 w 类固醇激素类似物的研究(五十年代) w 性激素类似物及避孕药的研究 性激素类似物:睾丸素(同化作用) 苯丙酸诺龙 康力龙 避孕药:控制人口 w 内分泌抑制剂:硫脲类化合物 w 口服降糖药:磺酰脲类 w 激素对抗剂 安体舒通:醛固酮 三苯氧胺:雌激素 米非司酮:黄体酮 影响内分泌药物作用的因素 w 激素与血浆蛋白结合 w 激素受体的变化:激素耐受现象 w 激素抗体 w 其他药物的影响 w 激素的给药方式 w 激素的脉冲式分泌 (episodic secretion, ES) 一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物 w 盐皮质激素球状带分泌 (醛固酮;去氧皮质酮等) w 糖皮质激素束状带分泌 (氢化可的松;可的松等) w 性激素网状带分泌 (雄激素;少量雌激素) 外 内 肾上腺皮质 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素基本结构 肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团 w 基本结构为甾核 w C3的酮基 w C4-5的双键 w C20的羰基 盐皮质激素化学结构 C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键 抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、 水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 一、作用机制 w 经典甾体激素作用原理 基因效应:糖皮质激素受体介导 w 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) w 由约800个氨基酸构成 w 其C端与GCS结合; w 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸,为 DNA结合区 w N端的功能区 1与DNA结合后的转录性 基因转移活化及与其他转录因子结合有 关 w 激素结合功能区 2与进入核内及形成 二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成:两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90); 抑制性蛋白 作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激 素与GR结合; 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 w GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分(GRE) 负性糖皮质激素反应成分(nGRE) 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 非经典作用原理快速效应 w 非基因受体介导效应 快速、短暂,数分钟起效(如大剂量抗过敏) 与细胞膜类固醇受体有关,不通过胞浆受体 w 生化效应 改变细胞膜离子通透性,氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环(不减少细胞内ATP产生 ) 课间休息 二、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) w 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效 应, 但可给其他激素作用的发挥创造有利 条件; w 如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用; 增强胰高血糖素的升血糖作用 w 抗炎作用 w 对抗各种原因所致炎症(物理、化学、生物、 免疫等) w 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成,防止瘢痕形成 w 同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、 阻碍创口愈合 w作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少; 诱导血管紧张素转化酶(ACE) 降解缓激肽 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ,成纤维细胞增生,刺激LC增殖、分 化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等 细胞因子的分泌,并影响其生物效应 抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选 择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相 关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋 亡 (作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断) 3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 w 免疫抑制作用机制 诱导淋巴细胞DNA降解; 对淋巴细胞物质代谢的影响:抑制DNA、RNA蛋白质 的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 诱导淋巴细胞凋亡(T、B淋巴细胞); 抑制核转录因子NF-KB活性(减少炎性细胞因子的 生成); NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成,与移植排 斥反应、炎症等疾病密切相关 w 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺 、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 4. 抗毒抗休克作用 w 作用机制 扩张痉挛收缩的血管,心肌收缩力增加,心输出量 增加; 抑制炎性因子产生,降低血管对缩血管物质敏感 性扩管,改善微循环; 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降,心输出量减少,内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 5. 其他作用 w 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体 膜、减少内源性致热原的释放 w 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加; 血小板增多,提高纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间; 提高中性白细胞数量,但其功能下降; LC、嗜酸性粒细胞数量减少 w 中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度,提高中 枢兴奋性; w 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促 进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 w 骨骼 骨质脱钙,骨质疏松 三、体内过程 w 口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效,作用持续8 -12小时 w 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合 15%与白蛋白结合 影响CBG合成的因素 w 雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高,游 离氢化可的松减少 w 肝、肾疾病时CBG合成减少,游 离型皮质激素增多 w 主要在肝中代谢,与葡萄糖醛酸或硫 酸结合,与未结合部分一起由尿排出 w 可的松与泼尼松须在肝内分别转化 为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与 泼尼松龙 w 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激 素剂量 课间休息 四、临床应用 w 替代疗法: 急慢性肾上腺皮质机能减退症(肾上腺危象) 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 w 严重感染或炎症(合用足量抗生素) 严重急性感染,伴毒血症; 防止某些炎症后遗症。 w自身免疫性疾病及过敏性疾病: 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病 w 抗休克治疗: 感染中毒性休克(合用足量抗生素) ,及早、短时、 大剂量突 击治疗; 过敏性休克为次选药,可与首选药肾上腺素合用; 心源性休克,须结合病因治疗; 低血容量性休克,补液补电解质等效果不佳时,合用 超大剂量皮质激素 w 血液病: 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 w 局部应用 皮肤病:皮炎、湿疹,肛门瘙痒等 眼部疾病:结膜炎、角膜炎、虹膜炎 皮质调节系统 五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺 反馈调节通路 w 正反馈调节 CRH,ADH促进垂体前叶分泌ACTH; ACTH,肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分 泌糖、盐皮质激素; 肾上腺皮质激素发挥外周作用 w 负反馈调节 长负反馈:糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌 ACTH 短负反馈:ACTH可抑制自身与CRH的释放 六、生理效应 w 糖代谢 升高血糖(糖原合成 ) w 蛋白质代谢 负氮平衡(淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加 ,合成抑制) w 脂肪代谢 促进分解,抑制合成 - 血胆固醇 ,脂肪重新 分布 w 水电解质代谢 潴钠排钾;利尿;低血钙 w 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细胞 膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖 、氨基酸等物质的摄取 七、不良反应 w 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症; 诱发或加重感染; 消化系统并发症; 心血管系统并发症; 骨质疏松,肌肉萎缩,伤口愈合延迟; 精神失常。 其他:负氮平衡; 骨质疏松; 食欲增加; 低血钾; 高血糖倾向; 消化性溃疡; 欣快(有时出现 抑制及情绪不稳定) w 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 ( 缓慢减量,减低维持量或隔日给药, 停药后应激情况下补充给药) 反跳现象:原病复发或加重 (加大剂量给药,控制症状后逐渐减 量、停药) 八、禁忌症 w 严重精神病和癫痫; w 活动性消化性溃疡; w 骨折、创伤修复期; w 肾上腺皮质功能亢进; w 严重高血压,糖尿病,孕妇; w 抗菌药不能控制的感染等。 九、用法与疗程 w 大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 w 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 w 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 w 隔日疗法 第二节 促皮质素及 皮质激素抑制药 一、促皮质素(ACTH) w 在下丘脑C