药理学课件37 胰岛素和其他降血糖药（8版）

胰岛素及其他降血糖药胰岛素及其他降血糖药 药理教研室 韦京辰 第三十七章 1 糖尿病的定义糖尿病的定义 n胰岛素绝对或相对分泌不足和胰高血糖素 增高，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的 疾病。 n临床表现为高血糖、糖尿、多饮、多尿及 多食，酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性 酸中毒等，眼、肾、神经、血管和心脏等 病变。 2 糖尿病的分型糖尿病的分型 n分型： 1型，即胰岛素依赖型糖尿病 ； 2型，即非胰岛素依赖型糖尿病（多见） 其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等 3 糖 尿 病 1型糖尿病 2型糖尿病 胰岛细胞发生细胞介导 的自身免疫性损伤而引起 胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏 与遗传因素有关，胰岛素抵 抗和胰岛素分泌缺陷胰胰 岛素相对缺乏岛素相对缺乏 (胰岛素依赖型)(非胰岛素依赖型) 胰岛素胰岛素 胰岛细胞移植胰岛细胞移植 控制饮食、运动、控制饮食、运动、 口服降血糖药口服降血糖药 4 来源与化学 胰岛素是由胰岛细胞合成和分 泌的一种多肽类激素。 结构：由A, B二条链经二硫键相连 药用胰岛素根据来源分为两类： n从牛、猪等动物的胰腺中提取。 n通过基因重组技术生物合成， 得到与天然的人胰岛素相同的 高纯度制剂，可静脉注射。 第一节第一节 胰胰 岛岛 素素 5 【体内过程体内过程】 n为小分子蛋白质，易被消化酶所破坏，口服无效 ，因此必须注射给药，皮下注射吸收快， n代谢快，t1/2为10min，但作用可维持数小时。 n在肝和肾中灭活，蛋白水解酶水解成短肽或氨基 酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，因此严重肝、 肾不全者影响其灭活，t1/2延长。 6 【药理作用药理作用】 1.糖代谢 加速葡萄糖有氧氧化和无氧酵解，促 进糖原合成和贮存，抑制糖原分解和糖异生。使 血糖来源减少，去路增加降低血糖降低血糖。 2.脂肪代谢 促进合成，抑制分解，减少游离脂 减少游离脂 肪酸和酮体的生成肪酸和酮体的生成。 3.蛋白质代谢 促进合成促进合成；抑制分解。 4.钾离子 可激活Na-k+-ATP酶，促进钾离子内促进钾离子内 流，流， 细胞内钾离子浓度。 7 【作用机制作用机制】 v当胰岛素与胰岛素受体结合后，激活酪氨酸 蛋白激酶，迅速引起底物蛋白的磷酸化-去 磷酸化一系列连锁反应，产生降血糖效应。 8 胰岛素制剂分类：胰岛素制剂分类： 1.短效：普通胰岛素 特点：可静脉注射、皮下注射起效快，作用时 间短（维持68h）。用于抢救重症糖尿病 2.中效：低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素， 维持1824h，不能静脉给药，只能皮下注射 用于血糖波动大，不易控制者。 3.长效:精蛋白锌胰岛素， 维持2436h，不能静脉给药，只能皮下注射。 用于长期维持治疗。 9 【临床应用临床应用】 1、糖尿病 合并重度感染、高热、妊娠及大手术 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 经饮食或口服降糖药未能控制的2型 1型唯一有效的药物 2型初始治疗时急需降血糖至正常水平者 10 2. 2.纠正纠正细胞内缺钾细胞内缺钾 临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者 合用可钾内流，治疗高血钾，以防治心梗 或其他心脏病变时的心律失常。 11 【不良反应不良反应】 4. 胰岛素抵抗 3. 注射部位红肿、脂肪萎缩 2. 过敏反应：结构差异或者纯度不够 1. 1. 低血糖低血糖：最重要、最常见的不良反应。 治疗：治疗：口服糖水；重者立即静注50%葡萄糖注射液20 40ml进行抢救。 12 胰岛素抵抗：机体对胰岛素的敏感性降低称为胰岛素 抵抗，可分为急慢性两种类型。 v急性：应激状态下，血中抗胰岛素物质，妨碍葡 萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主 要是消除诱因，短期内加大胰岛素的用量。 v慢性：可能体内产生了抗胰岛素受体的抗体；胰岛 素受体数目减少，可用糖皮质激素抑制抗体继续生 成；选用抗原性小高纯度胰岛素可有效治疗。 13 第二节 口服降血糖药 n磺酰脲类 n双胍类 n胰岛素增敏剂 n-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂 14 【常用的制剂常用的制剂】 一、磺酰脲类一、磺酰脲类-胰岛素分泌促进药胰岛素分泌促进药 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 二代 一代 三代 副作用大,几乎不用 作用增加数十倍,副作用少 能改变血小板功能 15 1.降血糖作用：对正常人和胰岛功能尚存的病人有 效，对1型糖尿病和已切除胰腺者无效。 2.对水排泄的影响： 格列本脲、氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌。 3 对凝血功能的影响：减弱血小板黏附力，刺激 纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性 【药理作用药理作用】 16 1. 胰岛细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP 敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与其 受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道，钾外流减 少，细胞膜去极化，增加电压依赖性钙通道开放， 外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用， 胰岛素释放增加。 2. 抑制胰高血糖素的分泌 3. 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力 【作用机制作用机制】 17 细胞膜细胞膜 氨基酸 葡萄糖 磺酰脲类 + + - ATP - ADP cAMP Ca2+ P Ca2+ 磷酸化 + + K+ K+ 膜电位 胰岛素 18 【体内过程体内过程】 n胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合 率90%以上，在肝内代谢，经肾排泄。 n甲苯磺丁脲作用最弱，t1/2短，作用维持6 12h，每日给药3次； n氯磺丙脲主要以原形经肾排泄，作用时间 长，t1/2约36h，每日给药1次； n格列本脲作用维持15h，每日用药12次。 19 1.糖尿病 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用 饮食控制无效者。 对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源 性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。 2.尿崩症 氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高疗 效。 【临床应用临床应用】 20 【不良反应不良反应】 1.胃肠道反应：与剂量有关，加服抗酸药可减 2.过敏反应：皮疹、粒细胞、血小板、肝损害 3.持久性低血糖：药物过量引起 4.神经系统反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、 嗜睡、眩晕、共济失调等。 21 【药物相互作用药物相互作用】 磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松 、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素等合用时， 可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高而引起 低血糖反应。 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药可降低磺 酰脲类药物的降血糖作用。 22 二、双胍类二、双胍类 【常用制剂】 甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍） 【药理作用】 v对正常人血糖无影响，而对胰岛功能完全丧失 的糖尿病者仍可明显降低血糖。 23 【作用机制】 v抑制肠壁细胞吸收葡萄糖 v促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖 v抑制胰高血糖素释放 24 【临床应用】 主要用于2型糖尿病患者，尤其是肥胖和单用 饮食控制无效者。 【不良反应】 胃肠道反应常见。危及生命的不良反应为乳酸 血症、酮血症等，宜严格控制其应用。 25 三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)等 【药理作用】 显著改善胰岛B细胞功能,改善胰岛素抵抗 以及相关代谢紊乱,对2型糖尿病及其心血管 并发症有显著疗效 26 药理作用： 1 降低血糖并改善胰岛素抵抗，主要通过增加肌肉及 脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，同 时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平。 2 纠正脂质代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂肪 酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强低密 度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力。 3 防治2型糖尿病血管并发症 4 改善胰岛B细胞功能 27 作用机制： n竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体（PPAR), 调节胰岛素反应性基因的转录。 通过以下途径改善胰岛素抵抗 1活化PPAR与几种核蛋白体形成杂化二聚体复合物 ，使脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪 细胞总数，提高和改善胰岛素敏感性。 28 2 增加胰岛素信号传递 n 增加胰岛素受体数量 n 阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作 用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化。 3 降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达。 4 改善胰岛素B细胞功能 5 增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白质合成， 而增加基础葡萄糖的摄取和转运。 29 【临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低， 可见 头痛、嗜睡等。 30 阿卡波糖（拜糖苹） 【作用机制作用机制】在小肠粘膜部位竞争性抑制葡萄在小肠粘膜部位竞争性抑制葡萄 糖苷酶，减慢双糖类水解，从而延缓葡萄糖释放糖苷酶，减慢双糖类水解，从而延缓葡萄糖释放 和吸收和吸收。 双糖双糖 多糖 单糖 GS 葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 吸收吸收 阿卡波糖阿卡波糖 四、葡萄糖苷酶抑制剂四、葡萄糖苷酶抑制剂 31 临床应用 降低餐后血糖，治疗各型糖尿病 不良反应 细菌酵解产气增加，产生多气、腹痛 、 腹泻等。 进食第一口食物后服用，限制单糖摄入 32 瑞格列奈瑞格列奈( (repagliniderepaglinide) ) n第一个上市的“餐时血糖调节药” n促进胰岛素的分泌，可以模仿胰岛素的生理性分泌。 n机制(同磺酰脲类)：结合胰岛细胞上的特异受体， ATP敏感的通道关闭。外流，膜去极化， a+通道开放，胞内Ca+ i，胰岛素释放。 n用途：型糖尿病，老年糖尿病患者，糖尿病肾病者 。 33 胰岛岛素与胰岛素受体结合1型、并