幽门螺杆菌课件

幽门螺杆菌 随 谈 n1、澳大利亚的Marshall和Warren因发 现幽门螺杆菌（p)与上消化道疾病之间 的关系于今年得医学诺贝尔奖。 随 谈 n2、以往慢性胃炎、上消化道溃疡病因（ 免疫学说、精神因素等）因幽门螺杆菌的 发现面临着一个革命性的变化。 看图说话：幽门螺杆菌 （H.pylori） 幽门螺杆菌的发现与命名 一个世纪前，有人发现胃内有一种螺 旋状微生物，由于长期未能分离，未能引起重 视。1983年，澳大利亚皇家医院医师Warren 和 Marshall从胃内成功分离出弯曲杆菌，引起 医学界广泛兴趣，进行了深入的研究。最初发 现该菌与弯曲菌相似，曾命名为幽门弯曲菌， 简称C.P(Campylobacter Pyloridis)，后来发 现，CP 的16srRNA序列与其他弯曲菌有明显 不同，认为应该成为一个新的菌属，即 Helicobacter属，因此CP更名为 Helicobacter Pylori。即幽门螺杆菌，HP。 概述 n 自20 年前首次成功培养幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori，H. pylori）以来，上消 化道疾病的诊断和治疗已发生了巨大的改变。 目前消化性溃疡正向感染性疾病的范畴靠近， 去除致病因子可将其治愈。幽门螺杆菌感染在 胃癌中的作用逐渐地得以公认，其在上消化道 其他疾病中的作用正在评估之中。在决定此感 染的致病原理方面现已取得巨大的进步。虽然 尚无理想的治疗，且治疗的适应症仍在继续发 展之中，但是有效的灭菌治疗仍可利用。 国内情况上海 245例非溃疡性消化不良，HP平均感 染率是 48.98， 其中 4岁组27.78 6岁组 51.11 8岁组41.51 10岁组 45.33 12岁60.53 14岁 81.25 平均年增长率6，高于西方发达国家 地区12， 尤其是46岁易感年龄组从 27.78跃入51.11。 国内情况上海 。无消化道症状健康儿童人群中HP感染率 组别HP感染率 平均是40.93， 随年龄递增，平 均每岁增长率为 3.65。 7岁30.91 8岁34.93 9岁38.92 10岁46.11 11岁48.67 12岁47.30 国内情况上海 。 63例胃、十二指肠溃疡患儿中HP感染率 家庭背景HP感染率 平均77.78%， 男生多于女生， 45.42比36.30 。 工人47.93 农民43.90 职员32.74 其他30.43 幽门螺杆菌的流行病学 广州南方医院消化疾病研究所-张万岱 n我国最近调查结果，幽门螺杆菌感染率西 藏最高84%，北京57%，上海59%，而 广东最低为42%，全国平均感染率为 59%。 n儿童感染率贵州省贵阳市最低25%，福 建省宁德渔村最高为59%，全国平均为 41%。除非经过药物治疗，否则Hp感染 将是终身的。 发病因素的研究-遗传 n Malaty等报道单合子双胞胎幽门螺杆菌感 染率要高于双合子双胎胞,前者为81%,后者为 63%,考虑遗传因素也有影响。 发病因素的研究 早产儿更易感染HP，宿主Lewisb血型抗原与 HP在胃粘膜的粘附密切相关；HLADQA1基因中 的某些位点在抵抗HP感染过程中起着重要的作 用。 发病因素的研究 n最近研究的感染多发生在婴幼儿期,特别是2岁以下 时期,考虑与其特殊的抗感染能力及免疫能力有关。 感染的场所多为家庭内感染。经流行病学调查,感染 患儿的父母几乎全部有感染,且经分析确认其 双亲感染的多数相同。究竟患儿从何方感染,家庭内 感染概率以从母、父、兄弟姐妹的顺序由高至低。 2岁 以下患儿感染频率最高的途径为感染的母亲或 父亲经口喂食或通过嚼碎的食物感染。 清水俊明 顺天堂医学 2004,50(3):265 传染源 n主要是人，其次非人灵长类动物 传播途径 n口与口，粪与口，消毒不合格的胃镜，污染的 水源，母喂小孩，共餐饭菜，确切途径不明。 在日本,的感染方式以口 口感染的 频率最高。粪 口感染通过饮用水感染者也有 零散报告。采用法检出粪便中及井水中 的片段,通常未能培养出菌,因此认为不 是目前日本主要的感染方式。 Hp定植和生存的因素 动力 螺旋形 鞭毛 对酸的反抗 尿素酶 热休克蛋白 P型ATP酶 抑制胃酸分泌的蛋 白 保护性酶 过氧化物歧化酶 触酶（过氧化氢 酶） 粘附作用 多种粘附因子 上皮细胞受体 避免 WBC 杀伤 Hp感染可能的致病机理 损害胃粘膜屏障 细胞毒素（VacA CagA) 尿素酶 粘液酶 脂多糖 脂酶 磷脂酶A 溶血素 炎症反应 对粘膜的侵袭 中型粒 炎症细胞的激活 单核和巨噬 嗜碱性 嗜酸性 炎性介质 白三稀 前列腺素 血栓素 血小板活化因子 炎症与癌变 自身免疫反 应 免疫反应 细胞免疫反 应 体液免疫反 应 胃泌素分泌增加 胃酸 胃蛋白酶 小儿HP感染与疾病 （胃炎）关系 HP定植，在胃粘膜主要在胃窦部致胃窦 炎，部分在食管、十二指肠和麦克憩室致炎症 小儿胃窦炎的特征：胃窦部粘膜小结节，小 颗粒隆起，以淋巴细胞浸润为主，结节性胃炎 为淋巴滤泡性胃炎。 （96例中HP感染率66.67%） n 活动性胃炎HP感染率 93.75% n 非活动性胃炎HP感染率 61.25% 小儿HP感染与疾病（溃疡）关系 原发性少见，十二指肠溃疡10岁之前 很少发生，胃溃疡更少。前者是后者25 30倍，HP与其关系不定，是动物模型 和人类志愿者产生溃疡，但抗HP治疗促 使炎症消退或永久治愈。 小儿HP感染与疾病关系 Macarthur等总结了美国、加拿大、西班 牙、巴西、香港等国家和地区报道的18篇小儿 HP感染与消化性溃疡： 十二指肠溃疡（76例）33100 平均 92 胃溃疡（33例） 1175 平均 25 胃炎中：含细胞毒素相关基因A（CagA）的 HP阳性菌株占68.2% 溃疡中：含细胞毒素相关基因A（CagA）阳 性与细胞空泡毒素A（VagA）的阳 性HP菌株占69.0% HP感染与再发性腹痛 有争议，可能有关 HP感染与慢性腹泻 发展中国家，研究发现与HP 感染有关。感染HP后导致低氯， 进而影响常胃酸屏障功能，最终导 致腹泻。 HP感染与MALT淋巴瘤 n密切相关，根治HP后肿瘤自然消失 HP感染与胃癌 nHP感染在胃癌发生过程中有作用 ，已被证实。 HP感染与肠道外疾病（贫血） 一些难治性的缺铁性贫血，只有根除HP感染后 贫血得到纠正。可能是由于HP感染引起的胃、十二 指肠溃疡合并消化道出血，而且HP感染引起的萎缩 性胃炎可使胃酸分泌减少，从而影响铁的吸收和转 运。另外HP在生长过程中需要消耗铁质，造成铁的 相对不足，引起缺铁性贫血。 HP感染与肠道外疾病（荨麻疹） 138例患儿HP抗体测定，结果 说明HP感染与荨麻疹发生可能有相 关性，尤其发疹时伴有腹痛或平时有 腹痛者，有可能HP感染是诱发本病 的主要原因之一。 HP感染与肠道外疾病 （蛋白丢失性肠病） Hill和Cohen分别报告了3例和1例表现 为蛋白丢失性肠病的儿童，经病理组织学 和细菌学培养有HP感染存在， 根除HP 后得到康复，提示幽门螺杆菌可能是蛋白 丢失性肠病的病因。 HP感染与其他疾病 n幽门螺杆菌还有可能是导致生长发育迟缓的 一个因素 n型糖尿病患儿合并HP感染后，每日所需 胰岛素的量会增加 n在缺乏霍乱免疫力的人群中，HP感染后， 导致死亡的危险性明显增加 nHP感染与冠心病或心肌炎的关系在儿童HP 感染患者中缺乏依据 HP感染的临床症状 n慢性反复发作性中上腹疼痛，脐周痛，不 剧烈，无规律。 n呕吐，大约1/2的患者可反复发生呕吐。 n慢性胃炎表现不一，有食欲不振，恶心， 便秘等，呕吐多不常见。 n呕血，HP感染合并胃粘膜糜烂或12指肠 溃疡时，呕血可成为主要临床表现。 n贫血，部分患儿表现为贫血，为缺铁性贫 血 。 HP感染的临床症状 n慢性胃炎和十二指肠溃疡 HP感染相关的 慢性胃炎，其临床表现与非HP感染的此 类疾病相比无明显特征性。 n其他：表现为体重减轻，生长迟缓，上消 化道动力紊乱等表现。有的研究还提示 HP感染可造成儿童机体内复杂变化甚至 机体抵抗力下降。 幽门螺杆菌的检查方法 n 理想的检测方法应是快速、简便、无创 、特异、敏感、价廉、患者易接受。 n感染的诊断方法分为侵入性和非侵入 性两大类。 侵入性方法 n快速尿素酶试验(RUT)。 n组织切片染色(HE、Warthin Starry 、Giemsa、Gimenez染色等)。 n粘膜涂片革兰染色。 n微需氧培养。 n多聚酶链反应(PCR)。 非侵入性方法 n 13C 或14C 尿素呼吸试验(13C 或14C UBT)。 nELISA方法检测血清中抗HPIgG抗体 。 n粪便特异性抗原检测(HPSA) 感染诊断方法的 评价与选择 n感染诊断方法种类多,各种方法均有 一定局限性以及临床和科研要求不同等问 题。另外,不同医院的仪器设备条件也差 异很大。因此应根据不同条件和目的,作 恰当选择。 侵入性试验 n在胃内呈灶状分布,其密度一般在胃窦部较 高,胃体、胃底较低。在质子泵抑制剂等药物治 疗后,在胃内分布可发生移位,即从胃窦部移 向胃体、胃底部。治疗前在胃窦多部位活检可 提高检测的敏感性,治疗后应在胃窦和胃体同时 活检进行检测。 快速尿素酶试验 n是临床上侵入性试验中诊断感染 和证实根除的常用方法。该试验 操作快速、简便、费用低,适合于内 镜室常规开展。 快速尿素酶试验 n因其依赖的尿素酶,故仅在活动性感染时呈 阳性。其反应强度取决于活检标本内细菌的密 度,取材也受“灶性”分布的影响,敏感性和特异性 均低于尿素呼吸试验。细菌数量少、观察时间 短或试剂质量不稳定等因素均会影响检测结果 的准确性 组织学检查 n可直接观察HP与HE染色相比 ,Warthin.Starry和Giemsa等特殊染色 能提高检出率。组织学诊断HP的优点有 切片保存方便、随时可进行评估、能回顾 性分析和进行胃粘膜损害评估和分级等。 组织学检查 n研究表明,胃窦单点活检病理诊断的 准确性与多点取材者无明显差别。因此, 对于治疗前以诊断感染为目的者,在 胃镜下胃窦单点取材已可满足要求,此不 仅可缩短胃镜操作时间,也可减少病理工 作量 粘膜涂片革兰染色 n粘膜活检标本直接涂片后革兰染色, 在高倍镜下可直接观察到。方法 较简便,但细菌数量少时,易漏检。 细菌培养 n培养特异性为100%,目前被认为是感 染诊断的“金标准”,但阴性并不能排除诊断。 n细菌培养成功与否依赖实验室技能、标本及时 处理、合适的培养基和培养环境。胃多个部位 取材可提高培养成功率。进行药敏试验对临床 选择用药有一定帮助。由于培养有一定难 度,且费用高,不能常规应用于临床,而多用于科 研。 多聚酶链反应(PCR) n能够检出粪便、胃液、唾液或胃活检标本 中的,可进行菌株的分型。 检测的技术要求和费用相对较高,主 要用于分子生物学及分子流行病学研究。 非侵入性试验:13C 或14C 尿素呼吸 试验(13C 或14C UBT) n采用同位素测量方法,具有高度的精确性,可测出标记物 含量为10-1210-15水平的物质。因此具有快速、 特异、敏感、无痛苦和患者依从性好等优点。 n 1996年,13 通过美国的评审,1977年, 正式批准14 用于临床诊断。是国际上 推广的诊断感染的非侵入性检查方法。在我国该方 法已成为临床不可缺少的诊断感染和随访疗效的方 法之一。 13/14C尿素呼吸试验原 理 CO2+NH3 尿 素 酶 13/14C=0 13/14CO2 13/14CO2 13/14CO2呼出 肺 胃 (血) NH2 NH2 呼气试验 n检测感染的原理为:13 或14 标记的尿素摄入后在胃内被的尿 素酶水解,产生氨和标记的CO2,后者 吸收入血,通过血液循环从呼气中排 出,可被特殊仪器检出。 13C 或14C UBT n 13C 或14C UBT可对胃内感 染密度作半定量评估,克服由于 在胃内呈灶性分布造成的取样 误差,故检测感染的敏感性、 特异性均高(均96%以上)。 13C 或14C尿素呼吸试验的优缺点 n 13CUBT曾作为HP检测的临床金标准, 其优点是13C是稳定同位素,没有放射 性，而常被认为在安全性能上超 14CUBT,可用于小孩和孕妇。可在短期 内多次重复检查，无任何副作用。 13C呼气试验前条件 n1.试验前停服抗生素,铋剂或质子泵抑制 剂20天-1月 n2.空腹4小时,不吃不喝 n3.治疗后疗效判定,须停药后1月复查 13C呼气试验检查方法 n 患儿在空腹下进行吹气,收集在第1集 气袋内,然后将溶解有13C标记的尿素约 150温白开水服下,服后30再 次吹气,收集在第2集气袋内,两袋分别放 在质谱仪上检测,比较服药前后气体变化 。 非侵入性试验:血清学试验 n原理为感染后诱发全身免疫反应,血清中出 现抗的和类抗体,通过血清学 试验可以检出。目前常用的试验是用 方法定性检测血清中抗抗体。试 验阳性表示有过或目前有感染。 n多用于感染的血清流行病学调查。由于 感染根除后,血清抗体滴度下降缓慢,甚至在半 年或1年中检测仍可阳性,故不宜作为治疗后 根除的证实性试验。 非侵入性试验:粪便HP特异性抗原 检测(HPSA) n最近开发的新的检测HP感染的简便方法。是采 用特异性抗原(HPSA)试剂盒检测粪便中的 抗原。国外报道酶联免疫法(ELISA)检测 感染的敏感性、特异性分别是92.4%和 75%,国内报道是100%和85.71%。 nHPSA在根除治疗数日后即可在粪便中消失,因 此可作为抗HP治疗后疗效的监测手段。该法操 作简单,标本易于收集,不会给患者造成痛苦,并 适合流行病学调查,是一项值得推广的临床检测 方法。 幽门螺杆菌共识意见!（2003 安 徽桐城） nHP 感染的诊断标准原则上要求可靠，简 单，以便于实施和推广 nHP 诊断方法：见下表 检测项 目 敏感性 特异性 现症感染的诊断方法 细菌培养 70-92 100 组织 学检查 ( Warthin-Starry 93-99 95-99 银染或改良 Giemsa 染色) 尿素呼气试验 1 90-98.9 89-99 快速尿素酶试验 2 75-98 70-98 HP 粪便抗原检测 89-96 87-94 曾经感染的诊断方法 血清HP 抗体检测 88-99 86-99 1此为一些文献报道的结果,实施时可因技术,试剂 的不同而有很大 差异 2 为尿素酶依赖试验 诊断标准 n临床诊断标准:任一项现症感染诊断方法 阳性可诊断为HP感染 n科研诊断标准：细菌培养阳性或其他任两 项诊断方法阳性可诊断为HP 感染。 n 根除HP 疗效判断:用于明确 HP 是否根除的复查应在根除治 疗结束至少 1 月后进行。建议 选用非侵入性的尿素呼气试验 或HP粪便抗原检测。 HP感染治疗适应证 来自2003年全国Hp共识会议（安徽桐城） HP阳性疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT 淋巴瘤 有明显异常的慢性胃炎 计划长期使用NSAIDs 部分 FD GERD 胃癌家族史 个人强烈要求治疗者 胃肠道外疾病 中华医学会儿科分会感染消化学组关于抗HP 治疗推荐治疗方案： （1）CBS 46周H2RA 48周一种抗生素 （羟氨苄青霉素4周，甲硝唑2周，替硝 唑 2周，呋喃唑酮2周或克拉霉素2周）； （2）CBS 46周上述抗生素中的二种； （3）PPI二种抗生素2周； （4）H2RA二种抗生素2周。 HP感染未能根治可予H2RA或奥美拉唑维 持治疗。 剂量： CBS 68mg/Kg/日 羟氨苄 3050mg/Kg/日 甲硝唑 1520mg/Kg/日 替硝唑 10mg/kg/日 呋喃唑酮 35mg/kg/日 克拉仙 1520mg/Kg/日 A阿莫西林 2575mg/Kg/d T替硝唑 20/mg/Kg/d Cim西米替丁 20mg/kg/d M甲硝唑 20mg/Kg/d O奥美拉唑 0.51.0mg/kg/d B铋剂 480mg/1.73m2/d F2痢特灵 68mg/kg/d Cl克拉仙 15mg/kg/d L兰索拉唑 0.51.5mg/kg/d R雷尼替丁 510mg/kg/d （达克普隆） 上述方案中，普遍认为，二种抗生素或 一种铋剂加一种抗菌素对儿童患者则既便 宜，顺应性又好， 似乎与服用2周的三联 疗法同样有效，以12周的铋剂为基础的 三联疗法与以质子泵抑制剂为基础的三联 疗法疗效类同，因此似乎不必要用昂贵的 多药组合来根治HP感染。 目前国际学者评价： 1，单独用药无效； 2，用二个抗菌素或一个铋剂加上述任一种应 用二周清除，疗效满意，2周者效差； 3，三联疗法，以铋剂或质子泵抑制剂为基础 ， 加二个抗生素疗效同二联疗法，质子泵抑 制剂为基础的三联疗法可用2周或1周，疗 效差不多。 目前抗HP治疗方案 方案很多，根据药物性质不同，归纳为 两大类。 第一类含铋制剂(胶体次枸椽酸铋)， 第二类含质子泵抑制剂(PPI)，或H2受体阻 断剂(H2RA)。 上面又可分为二联，三联，四联疗法。 疗效分析-单药疗法 体外实验HP对5060种以上抗生素 敏感，体内证实只有前述的89种，仅用 一种抗生素根除率为20%左右。 疗效分析-二联疗法 n含铋剂的二联疗法。铋剂：德诺、三甲二枸椽酸铋 (CBS)、丽珠得乐、果酸铋；铋剂与一种抗生素联用， 常用阿莫西林或甲硝唑或四环素，根除率3281%不 等。 n含PPI的二联疗法，PPI为质子泵抑制剂，如奥美拉唑、 兰索拉唑、潘妥拉唑，其中的一种与抗生素联用。有报 道奥美拉唑+阿莫西林联用，平均根除率61。9%；奥 美拉唑+克拉霉素 联用，平均根除率57%。疗程为10 天或两周，甚至四周。 n含H2RA的二联疗法(此种组合少)，H2受体阻断剂(雷 尼替丁)与一种抗生素组合，报道根除率61%。 疗效分析-三联疗法 n含铋剂的三联疗法，例如CBS+2种抗生素，疗 程一周或两周。 n 含PPI的三联疗法。例如奥美拉唑+2种抗生素 ，疗程一周或两周。根除率：一周： 91%(76%-98%)，两周：86%(71%-96%) 。 n含H2RA的三联疗法，此种疗法应用少。例如雷 尼替丁+2种抗生素(阿莫西林，甲硝唑)，两周 。根除率为81.1%。 疗效分析-四联疗法 n含PPI的四联疗法，组方：PPI+CBS+四 环素+甲硝唑 一周或两周。疗效近似。 n含H2RA的四联疗法，指含铋剂的传统三 联+H2受体阻断剂。有人认为疗效似乎不 如含PPI的四联疗法。 幽门螺杆菌的预防 1、IgA在儿童期防止消化道HP感染中起 着重要的作用 n母乳中IgA被摄入后在消化道粘膜表面清除外 来微生物或随食物吞咽下的抗原 nTharas在冈比亚研究发现，生后第一年未获得 HP感染的婴儿的母乳特异性IgA滴度较感染婴 儿的母乳中高24倍，表明了人乳通过抗体依 赖机制在防止HP感染上起重要作用 幽门螺杆菌的预防 n感染HP的母亲其高浓度的特异性抗IgA 能大大延迟婴儿的HP感染，但是难以避 免第二年以后的感染的原因可能与母婴的 密切接触及断乳有关 n牛的初乳中富含IgA也能在防止消化道 HP感染中起重要的作用。（乐泰、乳珍 ） 幽门螺杆菌的预防 2.提倡良好的饮食习惯和分食制 3.有消化道症状如慢性腹痛、反复呕 吐反酸者，尤其家属成员有HP感染 者或慢性胃肠道疾病者应引起重视。 尿素酶疫苗防治HP感染 免疫预防研究始于1992年。初期应用HP超声粉碎 抗原+免疫佐剂，有100%保护率，但为粗制抗原，有 较多抗原成分，易与机体发生交叉反应。HP富含尿素酶 ，提纯后免疫小白鼠，取得70%保护率，感染人体后， 可产生一定的