拟胆碱药8ppt课件

拟胆碱药 cholinomimetic drugs 作用与Ach 相似 直接作用（受体） 胆碱受体激动药 间接作用 抗AchE 药 M、N激动药 Ach M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯 第6章 胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists （直接作用的拟胆碱药） direct-acting cholinomimetic drugs 第一节 M胆碱受体激动药 一、胆碱酯类 (choline esters) FM、N受体均兴奋，但以M受体为 主 二、生物碱类 (alkaloids) F主要兴奋M胆碱受体 具有季胺基团，亲水性强，脂溶性差， 不宜口服 不易透过血脑屏障 一、胆碱酯类 乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach) u 化学性质不稳定，遇水易分解 u 在体内可被AchE迅速水解 u作用选择性差，无药用价值, 仅作为药理学研究的工具药。 u血管扩张：小剂量 ，使全身血管扩张，包 括肺血管和冠状血管 机制：内皮M3-R EDRF BP 反射性心率 u心抑制： 较大剂量，使心率 传导 心肌 收缩力 心房不应期 药理作用药理作用 1、M样作用 佛契哥特 Robert F. Furchgott 国立纽约大学（SUNY） 伊格纳罗 Louis J. Ignarro 慕拉德 Ferid Murad 发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子 荣获1998年诺贝尔生理学或医学奖 平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛 （+）胃肠道 胃肠蠕动 （+）泌尿道 膀胱排空 眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小 （+）睫状肌 调节痉挛 腺体：分泌增加 M样作用 2. N样作用 剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质 分泌肾上腺素 胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+） 腺体 骨骼肌（+） 肌肉收缩 心血管（+） BP 表现 u具有叔胺基团 u脂溶性强，可通过多种给药途径 吸收 u肾排泄，酸化尿液可加快清除 二、生物碱类药物共性 （一）毛果芸香碱(pilocarpine pilocarpine) （匹罗卡品） 选择性激动mAchR，产 生M样作用，对眼、腺体 作用最明显。 1) 缩瞳：瞳孔括约肌（+） 缩瞳 2) 降低眼内压：前房角间隙扩大 3)调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带松 弛，晶状体变凸，屈光度增加 1.眼： 看近物清楚，看远物模糊 2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最 明显 临床应用 1.青光眼 闭角型效果好，开角型也 可用 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹 膜与晶状体粘连 3.颈部放疗后的口腔干燥 4.阿托品中毒的抢救 眼内压、头痛、 视力减退、失明 阿托品 闭角型青光眼 (急性或慢性充血性青光眼) 前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼 内压增高 毛果芸香碱迅速降 低眼内压 开角型青光眼 (慢性单纯性青光眼) 小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或 硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压 升高。 扩张巩膜静脉窦周围的小血管及 收缩睫状肌后，小梁网结构发生 改变而使眼内压下降 隧 道 视 觉 正常视觉 （二）毒蕈碱 (muscarine) u经典M胆碱受体激动药 u毒蕈碱中毒症状 u流涎、流泪、恶心、呕吐、头 痛、视觉障 碍、腹部绞痛、 腹泻、支气管痉挛、心动 过 缓、血压下降和休克等 u治疗：每隔30 min，肌内注 射12 mg阿托品 第三节 N受体激动药 烟碱（nicotine） 兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体， 产生广泛、复杂的效应 临床价值有限，仅具有毒理学意义 第7章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢 特异性高 AchE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低 肝肾、血浆等 一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE） 水解Ach 水解琥珀胆碱 AchE活性中心 AchE Ach 胆碱+乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach 阴离子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环 (esteratic site) 结构特点 Acetate Ac-serine hydrolysed Acetyl-group transferred to serine-OH Acetylcholine binds Esteratic siteAnionic site 二、抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 与AchE 结合，抑制AchE ，使 Ach堆积，表现拟胆碱作用 （一）新斯的明 （neostigmine) 体内过程特点 u季铵类 up.o生物利用度低 u较少进入BBB 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R 骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺 体、眼、支气管平滑肌 药理作用 治疗明显食管弛缓 和扩张，肠道弛缓 临床应用 抗nAch抗体nAch受体 Ach 血清中 终板nAch受 体数目减少 眼睑下垂、肢体无力、咀嚼 和吞咽困难，严重呼吸困难 （1）重症肌无力（myasthenia gravis） （2）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱 中毒 临床应用 兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2- 3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注 心率 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促 进排气、排尿 不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、 肌震颤 禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻 胆碱能危象 Ach堆积终板持久去 极化进行性肌无力 阿托品 解磷定 1.吡斯的明（pyridostigine） 慢而持久，重症肌无力，也用于术后腹 气胀、尿潴留 （二）其他易逆性抗AchE药 毒扁豆碱Physostigmine (依色林 eserine) u局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久 u吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同： 叔胺： P.O、注射易吸收 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜 依酚氯胺 edrophonium u特点 u抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 u显效快，维持时间短 u用途 u诊断重症肌无力 u鉴别重症肌无力治疗过程中的用量 安贝氯铵 ambenonium chloride u特点 u双季铵类化合物 u作用与新斯的明相似，但较持久 u用途 u重症肌无力症的治疗，尤不能耐受 neostigmine或pyridostigmine的患者 加兰他敏 galanthamine u特点 u作用与neostigmine类似，但较持久 u效价约为physostigmine的1/10 u用途 u重症肌无力 u脊髓灰白质炎后遗症 u竞争性肌松药中毒 u阿尔茨海默病 地美溴铵 demecarium u特点 u作用时间较长 u用途 u无晶状体畸形开角型青光眼及对其他 药物治疗无效的患者 三、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion， 1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（ malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（ DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等 胃肠道吸收 呼吸道吸收 皮肤粘膜吸收 中毒途径 中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部 位的OH呈共价键结合，形成磷酰化 胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活 性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。 【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性 。 （1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐 、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率 减慢、Bp下降 。 （2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综 合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸 肌麻痹而死亡。 1急性毒性 （3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及 全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入 抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹 慢性中毒：神经衰弱和其他。 中毒类型 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状 。 【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。 2.应用特效解毒药 （1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、 颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 （2）必须与胆碱酯酶复活药合用 （3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用 升压药及抗惊厥药等。 附胆碱酯酶复活药 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定 （PAM-Cl） 肟类化合物 氯磷定（氯磷定（ PAMPAMClCl ） 水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。 【药理作用】 1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶） 的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒） ，使AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化 氯磷定，由尿排出。 使用原则 及早、足量、反复用药. 1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中 毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍 差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也 有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积