肺癌分子靶向药物治疗病例分享ppt课件(1)

肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗的病例分享的病例分享 1 概概 况况 人的一生中患恶性肿瘤几率为人的一生中患恶性肿瘤几率为22%22% 2014中国肿瘤登记年报 肺癌肺癌5 5年生存率年生存率16.1%16.1% 2 含铂的两药联合化疗方案 TP方案 紫杉醇+顺铂顺铂 DP方案 多西紫杉醇+顺铂顺铂 GP方案 吉西他滨滨+顺铂顺铂 NP方案 长长春瑞滨滨+顺铂顺铂 AP方案 培美曲塞+顺铂顺铂 EP方案 依托泊苷+顺铂顺铂 IP方案 依立替康+顺铂顺铂 3 化疗疗效已达到瓶颈化疗疗效已达到瓶颈 反应率反应率20%20% 4 Histology-based subtypingMolecular-based subtyping 病理分期指导下 的放/化疗 驱动基因指导下 的靶向治疗 Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49. 5 分水岭 20012004200520162008 非选择人群以OS为终点 临床试验：巨大人群， 靶向治疗获益不明显 IDEAL1 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X. ECOG1594 含铂两药化疗 未经选择患者 (N=1207)1 JMDB 顺铂/培美曲塞 非鳞癌患者 (N=618)2 IPASS 卡铂/紫杉醇 腺癌、不/少吸烟患者 (N=608)3 NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4 WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5 中位生存期 (月) 8.0 11.8 17.4 27.7 30.9 05101520253035 未经选择人群 临床特征 选择人群 基因靶点 选择人群 17 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2012-9-52012-9-5） 治疗前 治疗3月后 18 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2012-9-52012-9-5） 治疗前 治疗3月后 19 随随 访访 坚持门诊随访坚持门诊随访 定期复查胸部定期复查胸部CTCT 肺部病灶大致同前肺部病灶大致同前 连续服用连续服用3 3年后，年后，20152015年年6 6月出现全身皮疹，无月出现全身皮疹，无 法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼 20152015至至20172017年没有来医院定期复诊年没有来医院定期复诊 20 胸部增强胸部增强CTCT（2017-8-232017-8-23） 21 胸部增强胸部增强CTCT（2017-8-232017-8-23） 双肺肿块较前明显增多、增大 22 下一步怎么办？下一步怎么办？ 病灶明显进展，病灶明显进展，靶向药物耐药？靶向药物耐药？ 病理类型改变？病理类型改变？ PSPS评分评分3-43-4分，无法耐受化疗分，无法耐受化疗 穿刺活检，基因检测？穿刺活检，基因检测？ 液体活检？液体活检？ 姑息治疗姑息治疗 以上患者及家属拒绝以上患者及家属拒绝 23 下一步怎么办？下一步怎么办？ 病灶明显进展，病灶明显进展，靶向药物耐药？靶向药物耐药？ 病理类型改变？病理类型改变？ PSPS评分评分3-43-4分，无法耐受化疗分，无法耐受化疗 穿刺活检，基因检测？穿刺活检，基因检测？ 液体活检？液体活检？ 姑息治疗姑息治疗 以上患者及家属拒绝以上患者及家属拒绝 选择尝试最新的奥希替尼治疗选择尝试最新的奥希替尼治疗 24 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2017-9-292017-9-29） 治疗前 治疗1月后 25 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2017-9-292017-9-29） 治疗前 治疗1月后 双肺病灶较前减少缩小 26 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2017-11-202017-11-20） 治疗前 治疗3月后 27 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2017-11-202017-11-20） 治疗前 治疗3月后 双肺病灶较前减少缩小 28 启启 示示 肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可 或缺的部分 EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗 奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准 29 阴性 阳性 EGFR 突变 NSCLC 一代 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或 二代 (阿法替尼) 或三代TKI？ 铂类双药 培美曲塞首选 外显子 20 突 变 外显子18, 19 或 21 激活突变 T790M 检 测 b 临床和/或放射学进展 a 三代 EGFR TKI (奥希替尼) 遵循化疗治疗路径 阳性 阴性 多西他赛 考虑PD-L1 检测 PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) 或临床试验 c 临床试验 c 或 PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) 临床和/或放射学进展 临床和/或放射学进展 a a如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测 。如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。 Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119. 30 未来未来EGFR M+EGFR M+患者一线该如何选择？患者一线该如何选择？ 31 病例二病例二 32 患者翁患者翁xxxx，男，男，7474岁，已婚，因岁，已婚，因“反复咳嗽、气反复咳嗽、气 促促1010多年，加重多年，加重1 1月月”于于20182018年年4 4月月2323日入院。日入院。 咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗 汗、消瘦，无咯血，无胸痛汗、消瘦，无咯血，无胸痛 既往有慢阻肺、支扩既往有慢阻肺、支扩1010年。年。 长期吸烟长期吸烟3030年，每天年，每天1 1包包 婚育史、家族史无特殊婚育史、家族史无特殊 PSPS评分评分2-32-3分分 查体：查体：SpO2 95%SpO2 95%（吸氧（吸氧2L/min2L/min）浅表淋巴结未触）浅表淋巴结未触 及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。 病历摘要病历摘要 33 胸部胸部CTCT（2018-5-12018-5-1） 34 胸部胸部CTCT（2018-5-12018-5-1） 左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大 淋巴结。 35 电子支气管镜活检电子支气管镜活检 左肺下舌 段支气管 肿物完全 堵塞管腔 病理考虑鳞癌 36 电子支气管镜电子支气管镜TBNATBNA 4R淋巴结病理诊断鳞癌 PAP染色 37 诊诊 断断 左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期 （T3N3M0） 38 EGFREGFR突变的优势人群突变的优势人群 腺癌患者腺癌患者EGFREGFR突变率突变率50%50% 不吸烟腺癌不吸烟腺癌EGFREGFR突变率突变率6070%6070% 鳞癌患者鳞癌患者EGFREGFR突变率突变率10%10% 39 下一步治疗？下一步治疗？ 患者肺癌患者肺癌IIIIIIb b期，无法手术治疗期，无法手术治疗 患者患者PSPS评分评分2-32-3分，难以耐受化疗，家属不同意分，难以耐受化疗，家属不同意 基因检测阳性率低（基因检测阳性率低（EGFREGFR、ALKALK），患者及家属不），患者及家属不 同意同意 40 中国肺鳞癌患者的基因变异概况 最为常见的是FGFR1扩增、 EGFR扩增、 PI3KCA突变等 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04. 对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法 41 1.Spigel et al, ASCO 2015 2.Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 3.Soria et al, ASCO 2015 3期肺鳞癌临床研究药物疗效比较 EGFR-TKIEGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物并不是非选择肺鳞癌的合适药物 42 2016 V4 NCCN2016 V4 NCCN指南指南 不再推荐不再推荐TKITKI用于晚期用于晚期EGFREGFR肺鳞癌二线治疗肺鳞癌二线治疗 43 FGFR1扩增者 AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止 FP1039/GSK3052230：目前数据有限 PI3K改变者 BKM120、Pictilisib的II期 :阴性 PDGFR抑制剂： Motesanib 的III期：毒性太大 DDR2突变者 入组慢而终止 S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂： iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止 IGF-IR抑制剂： figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04 44 抗血管生成治疗肺鳞癌患者抗血管生成治疗肺鳞癌患者 45 肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给 抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞 抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法 46 REVELREVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCNSCLC Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段 Ramucirumab 10mg/kg +多西他赛75mg/m2,q3w N=628 治疗直至疾 病进展或毒 性不可耐受 安慰剂 +多西他赛 75mg/m2, q3w N=625 N=1253 病理学证实的IV期NSCLC 一线铂类基础化疗+/-维持治 疗后 ECOG PS 0/1 允许既往接受过贝伐珠单抗 治疗 R 1:1 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.47 REVELREVEL研究研究: :鳞癌亚组分析鳞癌亚组分析 PFS OS 获批转移性NSCLC二线治疗适应 症 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. 48 肺癌抗血管生成药物研究现状 研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号 仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌 II期结束入组，结果尚未 公布 单药，三线及以上NCT01529112 卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954 AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901 Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714 雷莫芦单抗礼来 非小细胞肺癌， EGFR突变型 III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448 雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324 贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访 卡铂/紫杉醇贝伐珠单抗 Atezolizumab NCT02366143 盐酸安罗替尼正大天晴 韩宝惠 李凯 晚期非小细胞肺癌 III期已完成， 申请上市 单药，三线及以上 阿帕替尼恒瑞医药 周彩存 张 力 晚期非小细胞肺癌 ，野生型 III期正在进 行 单药，三线及以上 49 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2018-7-92018-7-9） 治疗前 治疗2月后 50 复查胸部增强复查胸部增强CTCT（2018-7-92018-7-9） 治疗前 阿帕替尼治疗 2月后 51 启启 示示 抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存 EGFREGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性 研究来明确研究来明确 目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研 究大多处于探索阶段究大多处于探索阶段 52 2.0时代 开创未来 1.0时代 持续创新 1.