中国结直肠癌筛查策略

中国结直肠癌筛查策略 CSCO 教育文集 2014-09-16 发表评论 分享 作者：浙江大学肿瘤研究所 张苏展 大部分结直肠癌具有缓慢的自然病程和明确的癌前病变而适宜于开展早诊早治筛查。 早诊早治筛查通过发现结直肠癌前期病变和早期癌，能提高早诊率和结直肠癌生存率，有 效降低结直肠肠癌发病率，最终使结直肠癌死亡率明显下降。我国 72 个肿瘤登记地区 2009 年结直肠癌平均发病率 29.44/10 万，死亡率 14.3/10 万，其中上海市、广州市、沈 阳市和嘉善县发病率居前，分别达 58.98/10 万，47.46/10 万，43.65/10 万和 41.61/10 万。 全国几乎所有肿瘤登记地区的结直肠癌发病率均在上升。以浙江省为例，全省肿瘤登记地 区结直肠癌发病率从 2000 年的 23.70/10 万上升到 2009 年的 34.75/10 万，年增长率达 3.76%。大肠癌发病明显呈现出城市高于农村，高收入地区高于低收入地区，男性高于女 性，老年人高发的特征。随着我国人口老龄化的加剧，以及经济条件的持续改善，在可以 预见的将来，大肠癌发病人数必将会进一步增长，这不仅将危害更多人的生命，而且将对 我国的医疗和社会保障资源带来更大的负担。因此，加强我国的大肠癌防治势在必行。 美国自 20 世纪 80 年代开始逐步推广大肠癌筛查，而正是在 80 年代后期，美国大肠 癌发病率和死亡率呈现出了下降的趋势。最新调查的数据显示，20022010 年间，美国 50 75 岁间适龄人群的大肠癌筛查率从 52.3%上升到 65.4%。与此同时，观察到的大肠 癌标化发病率从 2003 年的 52.3/10 万下降到 2007 年的 45.5/10 万，平均年下降 3.4%； 死亡率从 19.0%下降到 16.7%，平均年下降 3%。双率下降的程度在各个州和地区明显呈 现出了随筛查率上升越多而下降越多的趋势。如 Rhode Island 筛查率达到 74.7%，其发病 率年下降达 6.3%。 支持大肠癌筛查的证据主要来自早期的美国名尼苏达州、丹麦菲英岛、英国诺丁汉三 大人群大肠癌筛查试验。三大试验均证实了大便潜血检测法结合结肠镜检查可降低大肠癌 死亡率和发病率。进入新世纪以来，越来越多国家发起了地区性或全国性的大肠癌筛查， 但只有少数报道了降低死亡率或发病率的证据。2010 年英国一项研究报道了单独使用乙状 结肠镜开展大肠癌筛查同样可降低大肠癌死亡率。2011 年美国国立癌症中心（NCI）的专 家经过数学模型研究认为，开展大肠癌筛查在全美大肠癌死亡率和发病率下降中的贡献均 达 50%以上，人群生活习惯的改善对大肠癌死亡率和发病率下降也有较大的贡献。而治疗 的进展仅对大肠癌的死亡率下降有 11%的贡献。 结直肠癌早诊筛查的成功施行与多种因素相关，筛查技术方案是关键之一。由于不同 国家地区结直肠癌流行病学特征，及卫生保健系统的差异，在结直肠癌筛查技术方案上有 所不同。美国是目前大肠癌筛查最成功的国家，美国癌症协会从 1980 年开始推出大肠癌 筛查技术指南，并不断改版改进筛查技术。但是，并不是每个国家都能照搬美国的技术方 案来做大肠癌筛查，因为大肠癌筛查覆盖面广、受众人群复杂、筛查效果受组织实施方法 影响大。不同国家需要根据各自国情来制定筛查方案，只要能使筛查方案能在实施地区有 效运作，并发挥最大效能便是一个好方案。我国自 20 世纪 70 年代末便开始了大规模人群 大肠癌筛查研究，经过近 30 年的努力摸索出一套适合于我国国情的大肠癌筛查技术方案。 80 年代末，运用该技术在浙江嘉善开展人群筛查试验，使筛查区结肠癌和直肠癌死亡率较 对照区下降 7.7%和、和 31.7%。90 年代中期，该技术方案进一步优化为大肠癌数量化高 危因素序贯筛查方案。与美国的技术方案相比，我国的技术方案有自己的特色。主要表现 为： （1）基于高危人群的筛查：大肠癌筛查从总体技术布局上可分为两类，一类是直接 筛查法，即直接对所有筛查对象诊断性筛查，一般采用结肠镜或乙状结肠镜。第二类是二 步筛查法，即先初筛确定高危人群，然后再对高危人群行诊断性筛查。直接用结肠镜筛查 检出率相对低，费用高昂，但其敏感性高，较少漏诊，多用在发达国家。二步筛查法仅对 高危人群检查结肠镜，其筛查命中率（阳性预测值）明显提高，减少了结肠镜检查费用。 二步筛查法中高危人群初筛的方法非常关键，其方法的敏感性和阳性预测值直接影响到了 诊断性筛查的效率。目前常用的高危人群筛检方法有化学法便潜血检测、免疫法便潜血检 测、病史症状高危因素问卷等，这些初筛方法的敏感性在 30%60% 。美国癌症协会的技 术方案中对直接筛查法和二步筛查法均作了推荐。而我国的技术方案主要采用了问卷高危 因素调查和免疫法大便潜血作为初筛，结肠镜作为诊断性筛查的二步筛查方法。我国人口 众多，筛查目标人数巨大，适合采用二步筛查法。 （2）覆盖年龄范围更广：美国把大肠癌一般风险人群的筛查起始年龄定在 50 岁，有 腺瘤病史、家族史、炎性肠病史者适当提前，对于有明显遗传倾向的大肠癌，其筛查起始 年龄则需提前到 20 岁（HNPCC），甚至 10 岁（FAP) 。美国癌症协会的大肠癌筛查方案 并未提出明确的筛查终止年龄。一般认为 85 岁以上无需再参加筛查，因为获益非常有限。 75 84 岁是否应参加筛查可根据受筛者的实际情况而定，如身体状况较好的，可参加筛查， 但其获益也比较有限。我国把筛查目标人群年龄定在 40 74 岁，主要是从成本效益最大 化的角度来考虑的。 （3）用问卷调查确定大肠癌风险程度：问卷调查是指采用提问-回答形式调查受筛者 是否存在结直肠癌危险因素的方法。问卷调查法具有操作简便和成本低的特点。目前我国 和日本都在大肠癌筛查中采用了问卷调查法。美国癌症协会的大肠癌筛查指南未采用问卷 调查法，但其将大肠癌筛查目标人群分为一般人群、风险增髙人群和高危人群。我国的问 卷调查表中包含了美国癌症协会风险增高人群和高危人群的大部分内容，问卷调查实际上 是对不同大肠癌风险人群的划分。问卷调查在我国大肠癌筛查中的采用，补充了当前基层 卫生服务个人病史挡案的不足，筛选出了大肠癌高危人群，同时面对面的提问解答对受筛 群众起到了一定的健康教育作用。 国家卫生计划生育委员会大肠癌早诊早治项目于 2011 年制定的结直肠癌早诊早治 技术方案是目前实际应用最广泛的技术方案。该方案目标人群为 4074 岁者，方案已 在全国 13 省 15 个项目点推广使用，年筛查覆盖人口 300 余万。除国家卫生计生委大肠癌 早诊早治项目方案外，中华医学会消化病学会于 2012 年发起制定了中国大肠肿瘤筛查、 早诊早治和综合预防共识意见。该方案综合参考了国家卫生计生委大肠癌早诊早治项目 方案，提出了基于人群的筛查和基于医院就诊/体检机会性筛查的推荐方案，目标人群为 50 74 岁。 （一）国家卫生计生委大肠癌早诊早治项目技术方案 该技术方案的核心内容是在结直肠癌高发地区，对目标人群采用问卷和检测大便潜血 的方法筛选结直肠癌高危人群，通过对高危人群的结肠镜检查，以及对可疑病变活检病理 检查，发现癌前病变及癌患者。实际工作中，需考虑技术水平外、当地结直肠癌发病率、 筛查顺应性、筛查组织实施的有效性等对筛查效果的影响。 筛查对象为 4074 岁的居民。对发现的进展期腺瘤、癌和其他恶性病变患者应及时 治疗。应治疗而未能及时治疗的患者为随访对象（治疗后的随访纳人常规临床工作），以 随访率评价随访效果。对发现的非进展期腺瘤亦应进行治疗，并随访未治疗者。所有病变 的诊断及转归判定均以组织病理学检查为依据。结直肠癌风险评估问卷的阳性判断标准为： 符合以下任何一项或以上者，阳性者列为高危人群。 （1）一级亲属有结直肠癌史； （2）本人有癌症史(任何恶性肿瘤病史 )； （3）本人有肠道息肉史； （4）同时具有以下两项及两项以上者：慢性便秘、慢性腹泻、黏液血便、不良生活 事件史、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆道疾病史或胆囊切除史。 慢性腹泻指近 2 年来腹泻累计持续超过 3 个月，每次发作持续时间在 1 周以上。 慢性便秘指近 2 年来便秘每年在 2 个月以上。 不良生活事件史须发生在近 20 年内，并在事件发生后对调查对象造成较大精神创伤 或痛苦。 大便隐血检测需使用免疫法相关检测产品，不建议使用化学法。大便隐血检测过程包 括采便管的发放、大便样本的收集和保存、大便标本的实验室检测和检测数据的分析等步 骤，其中大便样本的收集和保存以及实验室检测方法对筛检肠道肿瘤的准确性有较大影响。 大便样本采集管中应有稳定血红蛋白的溶液，采样后尽早送检。采集与检测时间原则上要 求间隔不过夜，具体间隔时间可参考大便采样器内溶液的相关说明。实验室检测应按照所 使用大便隐血检测产品的说明书执行。 在条件允许的情况下，建议使用能测定大便中血红蛋白含量，即每克（g）成形粪便 中人血红蛋白的量（g）的产品，阳性阈值设定在每克成形粪便中血红蛋白含量为 10 40g。当使用胶体金试纸等定性免疫法大便隐血检测产品时，应尽量采用采便量恒 定的采便器。如出现单次胶体金试纸测定隐血阳性率过高（10%）的情况时，建议通过 胶体金试纸条测试显色条带颜色的浓淡阳性阈值的设定控制阳性率在 10%以下。 大便隐血检查 2 次，间隔一周。任何一次阳性即为 FOB 阳性，阳性者为结直肠癌高 危人群。初筛问卷评估阳性或者 FOB 检查阳性者，应进一步行全结肠镜检查，肠镜发现 的所有息肉样病变和溃疡必须取活检，以明确病理诊断。 结直肠癌筛查发现的腺瘤存在复发可能，研究认为腺瘤摘除后每年复发率约 5%10% ， 因此，对治疗后的腺瘤患者应继续随访。原则上，诊断为进展期腺瘤者或多发性（3 枚） 腺瘤患者应在治疗后第 3 年内再次复查肠镜，如无异常发现，后续肠镜复查间隔可延长至 5 年。诊断为非进展期腺瘤者经治疗后，应在 5 年内再次复查肠镜，如无异常发现，后续 肠镜复查间隔可延长至 10 年。诊断为其他良性病变者，因结直肠癌风险增高并不明显， 可同一般人群处理。溃疡性结肠炎如病史超过 8 年，或已发现伴中、重度异型增生则应每 年复查肠镜。在实际工作中，肠道肿瘤患者后续复查肠镜间隔时间还与初次肠镜检查的质 量、肠镜下肿瘤摘除治疗的技术水平和患者个人的意愿等因素密切相关。建议筛查发现的 结直肠肿瘤患者向结直肠肿瘤专科医师咨询，决定后续随访策略，并通过常规临床途径定 期复查。 结直肠癌筛查有一定的局限性，每一轮（次）的筛查均可发现新的肿瘤患者，但也均 会漏检部分肿瘤患者，特别对于结直肠腺瘤。因此，进行多轮次的筛查能更好的达到降低 结直肠癌死亡率的效果。不同的筛查技术有不同的筛查周期建议，大便隐血检测合适的周 期为 1 年 1 次或 2 年 1 次，无家族史、无肠道肿瘤病史的无症状人群结肠镜筛查周期 10 年较为合适。有证据表明，完全采用本技术方案的筛查，每 35 年筛查一次即可降低结 直肠癌死亡率。各个地区人群的实际结直肠癌筛查周期则应根据所采用的技术方案和当地 的经济社会水平等因素综合决定。当一个地区的结直肠癌早诊早治涉及到多轮（次）筛查 时，应建立完善的筛查人群信息登记系统，以减少不必要的重复筛查。 （二）中华医学会消化病学会中国大肠肿瘤筛査、早诊早治和综合预防共识意见 该共识意见包括结直肠癌流行状况、病理学诊断、人群筛查、早期诊断、治疗原则、 化学预防等七个方面内容。在人群筛查部分中，将筛查分为了基于自然人群的筛查和基于 医院就诊人群的伺机性筛查两部分。其中基于自然人群的筛查方案基本等同于国家卫生计 生委大肠癌早诊早治项目方案，唯一不同之处为筛査年龄段为 5074 岁。 该共识意见指出我国人口众多，大肠癌发病率上升，宜采用初筛获得高危人群，继而 进行结肠镜检査的方法。我国人口基数庞大。如采用适龄人群全结肠镜直接检査的方法， 将产生巨量的结肠镜应检人群，无法与当前的医疗队伍相适应。将筛查分成初筛确定高危 人群，对高危人群进行全结肠镜诊断性筛查的方法可节约大量人力和物力。筛查方法应包 括粪便隐血检测、基于高危因素的问卷调查、全结肠镜或乙状结肠镜检查等。粪便隐血检 测是目前应用最广泛的筛查方法之一，其诊断敏感性为 35.6%79.4%。常用的检测试剂 有愈创木脂化学法试剂、联苯胺显色试剂、金标法抗体免疫试剂、定量抗体免疫检测法等。 免疫法粪便隐血试剂优于一般化学法粪便隐血试剂，建议至少检测 2 次。也应提倡应用 “序贯法粪隐血初筛方案”。高危因素问卷调査是一种简单而经济的筛査方法。基于流行 病学病例对照研究的大肠癌高危因素调査可发现较多大肠癌前病变。直肠指检可发现下段 直肠肿瘤，未行肠镜检查的高危人群，建议予直肠指检。 全结肠镜是目前大肠癌筛查中诊断必需的方法，有条件的地区应采用此法作为筛查的 诊断手段。内镜技术的运用、检查者个人技能、检查时间等均可影响肿瘤的检出率。即使 单独使用乙状结肠镜也可能降低人群大肠癌总体死亡率。因此，不具备全结肠镜检查条件 的地区可考虑采用乙状结肠镜检查。 如对人群进行持续性干预，筛查周期建议为 3 年。采用初筛后结肠镜检査的筛査方案 进行人群大肠肿瘤筛査地区与非筛査对照区比较，其人群累积死亡率在第 3 年开始下降， 第 4 年达最低点；随后逐渐上升至第 6 年，则死亡率与对照区无明显差别。因此，欲使筛 査区大肠癌死亡率持续降低，3 年的筛查间隔较为合适。 粪便 DNA 检测、CT 模拟肠镜检查等仅作为研究或试验应用，暂不建议用于人群筛查。 粪便 DNA 检测是指通过检查粪便样本中提取的 DNA 突变和（或）甲基化，从而提示大肠 癌诊断的方法。CT 模拟全结肠镜是指在肠道清洁后，通过腹部高精度 CT 检查，将大肠数 字三维模拟成像，从而诊断肠道肿瘤的方法。上述方法操作相对复杂、检查费用昂贵，同 时存在假阳性、放射线危害等诸多问题，目前暂不建议应用于人群大肠癌筛査。 伺机性筛査也称机会性筛査或个体筛査、个案筛査，可以是受检者主动就医，也可以 是医生根据受检者的危险水平决定筛査的方式和策略。大肠肿瘤伺机性筛査的实施要点： 社区、医院门诊及健康体检中心均可实施初筛；筛查方式和策略可因人而异；分为 初筛和精查两个步骤。初筛方法：粪便隐血试验（免疫法 FOBT）；问卷调查。初筛 对象：门诊就医及健康体检者。精査对象：FOBT 阳性者；QA 判定为高危个体者。 精查方法：全结肠镜检查。筛查对象按照罹患大肠癌危险性分成一般个体和高危个体，分 别采用不同的策略进行筛查。所有精查对象登记建档、根据后述具体条款安排定期随访。 一般个体：门诊及健康体检者常规进行粪隐血试验（免疫化学法），阳性者建议行结 肠镜精查。高危个体：作为重点筛查对象，不必拘束于粪隐血试验（免疫或化学法）结果， 建议行结肠镜检査；必要时肿瘤标志物检测和（或）遗传学检査。 有以下六种情况之一可作为伺机性筛査的高危个体：有消化道症状，如便血、黏液 便及腹痛者；不明原因贫血/ 体重下降；曾有大肠癌病史者；曾有大肠癌癌前疾病者 （如大肠腺瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血吸虫病等）；大肠癌家族史的直系亲属； 有大肠息肉家族史的直系亲属；有盆腔放疗史者。 大肠癌筛査所指的肿瘤检出率包括了进展期腺瘤（ADVANCED Adenoma）和腺癌 （carcinoma），合称为进展期病变（ advanced disease）的检出率。进展期腺瘤是指符 合直径大于 lcm 的腺瘤、绒毛状腺瘤或混合性腺瘤、伴中重度异型增生的腺瘤三者其中之 一者。由于进展期腺瘤发展为腺癌的概率较高，而检出率又较腺癌检出率高 34 倍，进 展期腺瘤有较高的癌变率。而大肠癌筛査能降低大肠癌的发病率亦是因为在筛査中及时处 理了较多的癌前病变，因而在结直肠癌筛査中具有十分重要的意义。在结直肠癌筛査中， 进展期腺瘤无疑也是早期病变，筛查的早诊率的计算便将进展期腺瘤和 T1-2N0M0 的腺癌 作为早期病变。如此计算的早诊率能较全面地反映结直肠癌筛查的效果。但它与临床计算 的癌症早诊率概念有较大差别，其应用受到一定限制。从大肠癌治疗的生存率上看，将早 期大肠癌定义为 T1-2N0M0 的腺癌是合适的。外科医生甚至认为 T1-3N0M0 的腺癌都可算 作早期癌，但从内镜医生和病理医生的角度看，只有癌细胞浸润未及黏膜下层的癌 （T1N0M0）才能叫早期癌。发现进展期腺瘤和早期癌是结直肠癌筛査的目标，早期治疗 进展期腺瘤和早期癌才能达到防治的效果。但结直肠癌中也有一类被称为间期癌 （interval cancer）肿瘤具有特殊的生物学特性，即使筛查有时也无法预防此类肿瘤的发生。 在大肠癌筛査中，间期癌指在计划的两次筛查肠镜时间间隔内仍然发生的大肠癌。它 可能是一种生长迅速的肿瘤，也可能是前一次肠镜遗漏或残留。肠镜间隔时间和腺瘤摘除 复查间隔时间确定的目标都是防止发生间期癌。确定筛查和复查间隔时间首先需保证前一 次肠镜检查或肿瘤摘除操作有良好的质量，没有遗漏和残留。我们国家结肠镜技术参差不 齐，都可能会影响筛查复查时间间隔的确定。国际上肠镜摘除腺瘤后同一部位复发约占 17%25%，嘉善一年复发率统计约 26%。国内专家建议将腺瘤患者，特别是进展期腺瘤 患者的复査时间缩短至摘除后 1 年，主要考虑到腺瘤摘除后较高的复发率，而不是考虑间 期癌发生率的差异，且国内鲜见间期癌发生率长期观察的报告。 目前，采用优化技术开展的结直肠癌筛查在我国实施的效果已能在嘉善和海宁项目点 做出初步的评价。根据对嘉善和海宁 20072009 年三年筛查数据的总结，嘉善和海宁诊 断性筛查（结肠镜）进展期腺瘤检出率分别约为 4.25%和 2.1%，腺癌检出率约为 1.2%和 0.6%。筛查概念的早诊率约为 91.9%，临床概念的早诊率约为 65%，进展期病变的早治 率达到 100%，进展期腺瘤和腺癌患者随访率约 68%，早期发现成本系数为 0.48，人均 GDP 投人可