β受体阻滞剂专家共识

对于英国 NICE/BHS 成人高血压指南关于 受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 对于英国 NICE/BHS 成人高血压指南关于 受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 (讨论稿) 近年来发表的大型临床试验如 ASCOT 和 LIFE 研究，以及瑞典学者 Lindholm 等 2005 年发表的荟萃 分析1，对 受体阻滞剂在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。 2006 年 6 月英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布了成人高血压治 疗指南的更新版（以下简称英国指南），第一次提出了“ 受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选 降压治疗药物“2，将 受体阻滞剂从治疗高血压的第一线药物降到了第四线药物，因此在学术界引 起了强烈的反响。由于 受体阻滞剂是目前高血压临床治疗中应用非常广泛的药物，而且在冠心病、 心力衰竭的治疗中占有相当重要的地位，国内众多专家也对英国指南有关 受体阻滞剂的修订给予了 高度关注，并通过广泛讨论达成了共识。 一、从高血压的发病机制看 受体阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血 压患者血压升高的重要机制之一3-5。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释 放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活首先 通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素血管紧张素系统（RAS）；此外，抗利钠 激素分泌增加导致水钠潴留；使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感 性增加，从而增高外周血管阻力；除对心脏的正性变时、变力作用引起血流动力学发生改变外，还引 起心肌细胞及血管平滑肌细胞的增生、肥大，导致心肌及血管的重塑，由此在血压的调节和维持中发挥 作用3。 受体阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经 张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、抑制过度的神经激素和 RAS 的激活而发挥全面心血管保护作用， 包括改善心肌重塑、减少心律失常、提高室颤阈值、预防猝死等。因此， 受体阻滞剂用于高血压的 治疗有着坚实的理论基础。 二、2006 年英国成人高血压治疗指南关于 受体阻滞剂的论述 2006 年英国指南明确提出 受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐： 在高血压的患者的初始药物治疗中，对于 55 岁以上患者，首选钙拮抗剂(CCB)或噻嗪类利尿剂治疗，而 对于 55 岁以下患者，首选 ACE 抑制剂(ACEI)；如果单药治疗不满意，第二步应采用 CCB+ACEI 或利尿剂 +ACEI 治疗；第三步将 ACEI、CCB 和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑 采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、 受体阻滞剂或选择性 受体阻 滞剂2。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析，五类药物的价-效分析在临床结果方面虽未 显示出统计学差异，然而， 受体阻滞剂却处于相对劣势。由此，不推荐 受体阻滞剂作为高血压的 初始药物治疗。然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在 ACEI/ARB 应用的禁忌症、交感神 经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用 受体阻滞剂。指南也同时指出，由于既往 受体阻 滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它 受体阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以 将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的 受体阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应 用其他 受体阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。 三、有关 受体阻滞剂临床应用的循证医学证据 英国指南对 受体阻滞剂治疗高血压的推荐主要基 于 Lindholm 等 2005 年发表在 Lancet 杂志上的荟萃分析1。该文收集了 受体阻滞剂治疗高血压的 20 项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比， 受体阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加 16%，使 2 型糖尿病的发病也显著增加。但该荟萃分析存在以下几方面的问题：所入选的研究存在一 定的局限性。20 项研究中有 17 项为阿替洛尔的临床研究，仅 3 项为非阿替洛尔的临床研究；一部分研 究（如 MRC 及 MRC-O）为单盲研究6,7；因为 MAPHY 为 HAPPHY 研究的一部分而被剔除，MAPHY 研究 是一项包括了 3234 例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化的研究，与利尿 剂相比较，美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率8。对荟萃 分析中 17 项阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著 增加达 26%，所有原因死亡增加 8%；由于非阿替洛尔的 受体阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内 的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。实际上，Carlberg 等 2004 年对阿替 洛尔与安慰剂或其它降血压药物比较的荟萃分析10已经显示，水溶性的阿替洛尔在降血压的同时，并 不能减少心血管事件的发生率和死亡率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物。因 此，Lindholm 等将从阿替洛尔临床研究中得到的结论，武断地推广到其它的 受体阻滞剂。荟萃分 析中入选的 ASCOTBPLA 研究是 受体阻滞剂利尿剂与 ACEI+钙拮抗剂两种治疗方案之间的比较 9。 该研究结束时仅有 14.3%和 8.8%的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此该研究并非是 受体阻滞剂与其它降压药之间的头对头比较。 受体阻滞剂用于治疗高血压 受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病 死率、脑卒中和心力衰竭发生率。许多大规模临床治疗试验，如 STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP- 2 研究8,10,11,12,13，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性 BPLTTC 荟萃分析均显示， 受体阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与钙拮抗剂或血管紧张素转 换酶抑制剂（ACEI）无显著差别14,15。在 MAPHY 研究中，对 3234 例轻中度高血压患者平均 4.2 年的 随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托 洛尔组显著低于利尿剂组 (P 均0.05)8。基于 受体阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据， 国内、外的高血压治疗指南均将 受体阻滞剂作为治疗高血压的第一线降血压药物。英国指南本身 也明确注明不包括中国及亚裔人群，并且需要进一步的循证医学证据的支持。 心肌梗死后 受体阻滞剂的应用 受体阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量 的临床研究所证实。来自 PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI 及 CADILLAC 研究的资料提示， 受体阻滞剂 用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率16,17。因此，各个国家或地区的指南均将 受体阻滞剂作 为 AMI 患者挽救生命的一线用药。2004 年 ACC/AHA 在心梗早期应用 受体阻滞剂指南中指出，如果没 有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接 PCI，均应立即给予口服 受体阻滞剂（I，A）；对于 ST 段抬高的心梗患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉 受体阻滞 剂（II，B）。2004 年 ESC 专家共识也作出了同样的推荐，并指出 受体阻滞剂可以缩小梗死面积， 减少威胁生命的心律失常，缓解疼痛，降低病死率（包括心源性猝死）。 受体阻滞剂在心梗二级预防中的作用也得到公认。1998 年美国心血管协作计划对包括 201 752 例心梗后患者进行长达 2 年的随访发现，应用 受体阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率19。 对包括 3.5 万例心梗后存活者的一系列大型、长期研究进行分析发现， 受体阻滞剂在心肌梗死后患 者，通过降低心源性死亡、心源性猝死和再发心肌梗死，可提高患者的存活率达 2025%。对 82 项随机 临床研究（其中 31 项经过长期随访）的荟萃分析发现，长期使用 受体阻滞剂可以显著降低病死率和 心血管事件发病率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及 ACEI 的情况下，获益依然存在。深入分 析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性 受体阻滞剂治疗时，而水溶性 受体阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。 受体阻滞剂治疗心力衰竭 受体阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺的心脏毒性，在数项 收缩性心力衰竭的临床试验中（包括 CIBISII、COPERNICUS 和 MERIT-HF）20,21.22，均显示 受体 阻滞剂的治疗可明显降低患者的病死率死亡率达 35%。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的 患者， 受体阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中， 受体阻滞剂与 ACEI 联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组 成部分。 国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II-IV 级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用 受体阻滞剂治疗（I，A）。对急性心梗后左心室收缩 功能受损、有或无症状的心衰患者均应长期使用 受体阻滞剂，以降低死亡率（I，A）。 预防心源性猝死 动物实验提示 受体阻滞剂预防室颤的作用取决于进入中枢神经系统的 受 体阻滞剂的数量，故脂溶性 受体阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能 优于水溶性 受体阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的 受体阻滞剂则已经在高血压、急性心肌梗死和 心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且 受体阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是其他药物所不能替代的。 受体阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。 Framingham 长达 26 年的前瞻性研究表明，心原性猝死中 90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中， 80%与室性快速性心律失常相关23。 受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：使室颤阈值升高 60%80%；阻断中枢交感神经，外周交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；降低心率，稳定 心电活动。 在各种临床指南及治疗原则中都将 受体阻滞剂作为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于急 性心肌梗死、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者， 受体阻滞剂是首选的预防心脏性猝 死的药物。 从上述 受体阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性 受体阻滞剂 具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心源性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的。抗高血压 治疗的目标不仅是控制血压水平，降低患者心血管事件发病率和长期的病死率是降血压治疗的最终目的， 受体阻滞剂（尤其是脂溶性 受体阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死预 防等方面的疗效已成不争事实。在科学发展的今天，药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考验，同 类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异；即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。 单纯因为水溶性的阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的 受体阻滞剂抗高血压的一线用药 地位是缺乏科学依据的。 四、中国专家的共识与推荐 通过对既往 受体阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床 试验荟萃分析的剖析，以及对英国 NICE/BHS 成人高血压指南的理解，中国专家对 受体阻滞剂用于治 疗高血压达成以下共识： 1、b-受体阻滞剂仍然是临床上治疗高血压的有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。 但鉴于水溶性 受体阻滞剂如阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，不推荐将其作为降血压治疗的首 选用药。 2、目前正在使用 受体阻滞剂进行治疗的患者，应当继续使用，不应换药。 3、 受体阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常、冠 心病（稳定/不稳定性心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血 压发病早期心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态 如甲亢、高原生活者等)和妊娠高血压；禁忌使用或不能耐受 ACE 抑制剂或 ARB 的年轻高血压患者 4、在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对 1 受体选择性较高、或兼有 受体阻断 作用的 受体阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性 受体阻滞剂和兼有 阻断作用的 受体阻滞剂不同于传统非选择性 受体阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相 对较小，可以更安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。 5、 受体阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。 受体阻滞剂与长效二氢吡啶 类钙拮抗剂或 受体阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，并可以抑制钙拮抗剂或 受体阻滞剂 引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来说， 受体阻滞剂与 ACEI/ARB 的联合是目前推荐 用于高血压合并心力衰竭和心肌梗死的标准治疗，ACEI/ARB 对糖代谢的有利作用可以抵消 受体阻滞 剂潜在的对糖代谢的不利影响。 6、在无心力衰竭的患者中，应避免大剂量 受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起 糖、脂代谢紊乱的可能性。 7、对合并糖、脂代谢紊乱、或代谢综合征的心梗、心衰的高血压患者， 受体阻滞剂不推荐作为 初始治疗的用药选择。 五、小结 交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明 阻滞剂具有明确的降压疗 效和心血管保护作用。荟萃分析显示，水溶性的 受体阻滞剂如阿替洛尔在降低血压的同时，与其它 降血压药物相比，并不能减少心血管事件的发生率和病死率，因此，阿替洛尔不应再作为抗高血压研究 的活性参照药物和治疗的常规用药。武断地将阿替洛尔的不良作用推广到所以的 受体阻滞剂是缺乏 科学证据的。鉴于 受体阻滞剂对心血管系统明确的保护作用，在获得进一步研究证据之前，除阿替 洛尔以外的 受体阻滞剂仍可作为新发或年轻的高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于合并心肌梗 死后、心绞痛及心力衰竭的患者。 参考文献： 1 Lindholm LH, 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