交联型三嵌段共聚物微胶囊pH响应的分子模拟研究

交联型三嵌段共聚物微胶囊pH响应的分子模拟研究摘 要本文通过耗散粒子动力学（DPD）方法，构建了由三嵌段共聚物PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA、双环戊二烯（DCPD）和水组成的模型，在此基础上通过改变体系中三嵌段共聚物的浓度、链段长度和对三嵌段共聚物进行交联，来分析不同因素对DCPD装载与pH响应释放的影响。结果表明在疏水链段与填装药物相容性一般的情况下，必须使疏水链段较短，三嵌段共聚物浓度达到一定程度，才能实现DCPD的装载；并对三嵌段共聚物对DCPD的包裹和微胶囊的pH响应释放过程进行了分析；发现三嵌段共聚物包裹DCPD的微胶囊进行交联能有效的提高微胶囊的稳定性和完整性，并且对交联型微胶囊进行pH响应不会影响DCPD的释放。关键词：耗散粒子动力学模拟；三嵌段共聚物微胶囊；交联；pH响应Molecular simulation of pH response of crosslinked-triblock copolymer microcapsulesAbstractThis paper constructed a model by triblock copolymer PEG - b - PDEAEMA - b - PMMA, DCPD and water based on the dissipative particle dynamics (DPD) method. On this basis, by changing the system of triblock copolymer concentration, chain length and crosslink of the triblock copolymer to analyze the effect of different factors on DCPD loading and pH response release. The results showed that the hydrophobic segment must be shortened and the concentration of triblock copolymer must reach a certain extent in order to realize the loading of DCPD in the case of poor compatibility between the hydrophobic segment and the filled drug.Then, I analyzed the DCPD loading and the pH responsive release process of the three block copolymer. Microcapsules of triblock copolymer package DCPD crosslink can effectively improve the stability of the microcapsules and integrity, and the pH response type of crosslink microcapsules will not affect the release of DCPD.Keywords: Dissipative particle dynamics; Triblock copolymer microcapsules; Crosslink; pH-sensitive目 录第1章前言11.1 嵌段共聚物11.1.1 嵌段共聚物简介11.1.2 嵌段共聚物的理论研究进展11.2 微胶囊11.2.1 微胶囊简介11.2.2 微胶囊的实验研究21.2.3 微胶囊的模拟研究31.3研究内容与目标4第2章分子模拟52.1 引言52.2全原子分子动力学模拟介绍52.3 耗散粒子动力学模拟62.3.1 DPD的发展与研究现状62.3.2 DPD理论基础72.4 模拟体系的计算8第3章涂层修复剂装载研究113.1引言113.2结果与讨论113.2.1浓度对涂层修复剂装载的影响113.2.2链段长度对涂层修复剂装载的影响123.2.3自组装过程分析153.2.4交联对涂层修复剂装载的影响183.3本章小结20第4章涂层修复剂释放研究224.1引言224.2 结果与讨论224.2.1微胶囊pH响应对涂层修复剂释放224.2.2交联对微胶囊pH响应释放涂层修复剂的影响244.3 本章小结27第5章 结论29致 谢30参考文献31第1章 前言第1章 前言1.1 嵌段共聚物1.1.1 嵌段共聚物简介嵌段共聚物是由化学结构不同链段交替聚合而成的线型共聚物。它可以通过结合多种链段共聚物，得到不同链段共聚物的性能，是目前高分子研究领域中最富有研究意义，且研究前景最大的研究工作之一。通常用A、B、C等来分别表示不同单元组成的链段。因此可以表示为：A-B、A-B-C、A-B-A、 (A-B)n、 (A-B)n X等形式。比如说，A-B表示两嵌段共聚物，如苯乙烯-乙二烯共聚物；A-B-C表示三嵌段共聚物，且每一链段由不同的单体单元聚合而成；A-B-A也表示三嵌段共聚物，但两端为A嵌段，中间段为B嵌段；（A-B）n表示交替嵌段共聚物，其核心为X，臂数为n。1.1.2 嵌段共聚物的理论研究进展在高分子科学发展的初期，三嵌段共聚物的概念就已经被提出，并且随之发展出了一些制备三嵌段共聚物的技术。多年以来，对三嵌段共聚物的制备研究与模拟研究一直是高分子材料的研究重点。近年来，Sheng wei deng等人使用用介观模拟的方法研究了三嵌段共聚物相容剂对聚合物共混体系力学行为的影响，结果表明未加入相容剂的二元共混体系在模拟中表现出较低的拉伸强度，而适当添加相容剂可以提高拉伸强度，破碎位点会发生转移并改善材料的整体性能，为关联聚合物复合体系的微观结构和宏观力学性能研究提供了一条高效的途径 1。聂淑瑜用DPD模拟方法研究了三种自组装共聚物胶束体系的微观结构、介观结构与性能之间的关系，提出了相关的定性设计和调控规则，为自组装共聚物胶束药物输送系统的开发提供了设计思路与理论指导2。1.2 微胶囊1.2.1 微胶囊简介微胶囊是指一种具有共聚物壁的微型容器或包装物，而微胶囊技术就是使用成膜材料把固体或液体包覆成微小颗粒的技术3。自1954年，美国首先利用相分离复合凝聚的方法制备出了含油明胶型微胶囊，并将微胶囊技术应用于无碳复写纸后，微胶囊技术得到了飞速的发展。在随后的十几年里日本、英国等国家花费了巨大的资金研究微胶囊技术，实现了理论研究并解决了许多理论问题。而我国对微胶囊的研究虽然起步较晚，但也有了较为深入研究，并开发出了一系列解决实际问题的应用。微胶囊技术可以改变囊芯的外观形态而不改变其性质。并且可以通过微胶囊囊壁使囊芯与外界环境隔绝开来，使得不稳定或易挥发的物质可以在囊芯中长久保持。另外，如果微胶囊的壁材为半透过性薄膜，那么囊芯物质就可以通过膜壁缓慢释放，具有控制释放的功能。微胶囊的这些特点，使它广泛的应用于油墨、食品、医药、涂料、粘合剂等行业4。1.2.2 微胶囊的实验研究21世纪以来，航空航天、建设建筑、海洋船舶、汽车制造等高新技术领域逐渐开始使用热固性树脂基高分子材料来代替传统的各种金属材料，通过改变其涂层材料用来减轻器材的总体质量，可以提高其耐热、耐磨、修复以及加工性能5。但是这些热固性树脂高分子材料容易在外界条件的影响下，共聚物分子链有可能断裂而使材料的内部产生微裂纹。这些裂纹如果不及时的处理，就会扩展成宏观裂缝，导致材料的整体结构受损，并缩短材料使用寿命6。因此，赋予高分子材料涂层自修复能力，这项研究具有重要的研究意义。从而，微胶囊技术在自修复材料领域的应用正在逐步被开发7, 8。本文主要研究的就是用交联型三嵌段共聚物微胶囊来模拟装载一种常用的修复剂DCPD（双环戊二烯）。White等人首先利用微胶囊技术进行了自修复涂层材料的相关研究，使用原位聚合的方法制备了核为双环戍二烯（DCPD），囊壁为脲醛树脂（UF）的微胶囊（DCPD-UF），随后Brown、Keller等人将DCPD-UF微胶囊应用于以环氧树脂（EP）为基体的复合聚合物中4。近几年来，明耀强以IPDI为芯材，聚脲和密胺树脂为壁材，采用界面聚合法和原位聚合法相结合的一种方法，合成出一种用于潮固化自修复涂料的双壳层微胶囊，并且分析了微胶囊的化学结构、形貌、梨径分布及其热性能，考察了熟化时间、冰浴等工艺条件、胺类扩链剂组成、乳化转速对微胶囊芯材含量和形貌的影响9。鄂卓采用原位聚合法制成了以脲醛树脂为壁材，环氧树脂E-51与稀释剂T-8810为囊芯的微胶囊；另一种是以单体IPDI在催化剂条件下与水反应生成聚氨酯（PU）包覆阳离子光引发剂PI6992的微胶囊，详细探讨了不同的合成工艺对微胶囊性能的影响，并用扫描电子显微镜（FE-SEM）、光学显微镜（OM）、红外光谱（FT-IR）等方法对微胶囊的结构与性能进行了表征，发现两种微胶囊具有良好性质，并得到了两种微胶囊最优合成条件10。1.2.3 微胶囊的模拟研究近年来，随着计算机模拟快速发展，通过计算机模拟可以很大程度地减少实验研发的时间并节约实验成本。计算机模拟不仅可以将实验方法中难以观察到的现象和过程表示出来，还可以得到实验研究中无法获得的微观结构或介观结构的形貌，从而可以在在多尺度上对物质的结构进行分析。在设计新型共聚物材料的过程中，利用计算机模拟方法分析共聚物分子的微观性质，获得分子聚集体的介尺度结构，再关联其公关性能，对科学研究具有重要的指导意义。长久以来医学界一直想开发出一种智能释放系统以达到：在需要的时候将所需的药物直接注入人体器官所需部位11。pH响应型微胶囊就可以实现这样的要求。由于人体各部位pH值不同，pH响应型微胶囊可以注射后在不同区域实现自动释放。这种方式不仅能降低的毒副作用，以及药物的浪费，更能减少药物的服用次数，增加其安全性。新型pH响应型微胶囊能根据环境的酸性条件变化实现药物的控制释放，是一个新兴的研究热点13。Shu Yu Nie等人进行耗散粒子动力学模拟，以研究pH敏感三嵌段共聚物的结构与胶束的药物释放行为之间的关系，模拟结果表明，“烟花般”三层结构对控制药物释放具有重要意义，不同的药物分布可以诱导不同的药物释放过程12。Luo等人在研究中，用来自MD模拟的参数用于DPD模拟，研究了CPT在两亲性共聚物PAE-PEG中的加载和释放，研究结果表明：PAE和CPT是疏水的，但是PAEH在质子化后变成亲水的。 PAE / PEG混合物是不混溶的，并且PAEH / PEG混合物是弱混溶性的。发现负载遵循吸附-生长-胶束化机理，胶束中的CPT被装载到疏水核心/疏水核/亲水壳的界面中。通过加载高浓度的CPT可诱导从胶束到囊泡的形态转变13。1.3 研究意义与研究内容 随着自修复涂层研究的不断深入，在涂层中引入负载修复剂的微胶囊成为自修复涂层一种新的发展方向。通常情况下，由三嵌段共聚物通过非键相互作用形成的微胶囊，此类微胶囊因稳定性较差使其在涂层中很难长期稳定存在。为解决上述问题，可通过交联的方法提高微胶囊的稳定性。但针对三嵌段共聚物微胶囊pH响应机理的分子模拟研究，目前还只是局限于非交联微胶囊的研究，而针对交联型三嵌段共聚物微胶囊的分子模拟研究还鲜见报道。基于以上研究现状，所以本文针对三嵌段共聚物poly(1,2-ethanediol,homopolymer)-b-poly(2-Diethylaminoethylmethacrylate)-b-poly(methyl methacrylate)，缩写为（PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA）以及涂层修复剂双环戊二烯（DCPD）在水溶液中的行为，通过分子模拟方法对其一系列性质进行了分析。研究内容如下：（1）通过改变溶液的各组分浓度以及三嵌段共聚物链段长度，分别研究不同浓度以及不同链段长度下微胶囊结构和性质变化，形成合适的药物装载的微胶囊结构。（2）通过编写交联脚本，对共聚物进行交联。研究交联位置、交联密度对微胶囊稳定性的影响。（3）通过改变溶液的pH，对三嵌段共聚物物进行质子化，观察质子化后微胶囊与交联型微胶囊的pH响应结构变化，探究微胶囊与交联型微胶囊的pH响应性能以及涂层修复剂DCPD释放过程。40第2章 分子模拟第2章 分子模拟2.1 引言随着科学技术的不断发展，作为新世纪科学研究的重要方法之一，计算机技术得到了迅速的发展。随着计算机硬件的不断提升，相配套的软件性能也得到了提高，为实际问题的解决提供了极大的便利。随着人们对计算机方法的不断探索，逐渐发展出利用计算机技术来研究实际科学问题的方法，找到了一些新的科研方法，分子模拟就是其中一个。分子模拟（Molecular Simulation）是20世纪发展起来的一种用计算机模拟来解决问题的方法。它是在实验的基础上，通过一系列的基本原理，来构造出一套算法和模型，用计算机模拟在原子尺度上的分子模型来分析研究分子的结构和行为变化，进而得出分子体系中的各种物理化学性质的一种方法，被广泛的应用于各领域。与传统方法相比，分子模拟有研究成本低、操作方便、可控条件精准、研究过程详细的特点，有助于提高了科学研究的效率。随着技术方法的不断开发，各种模拟方法的逐步完善，使分子模拟已经逐渐成为一种重要的科研方法。随着力场的不断开发和更换、量子力学理论的不断发展完善，以及计算机的计算速度的不断提升，分子模拟的理论和方法得到了快速的发展。我们可以根据研究问题的时空尺度来选择使用不同的模拟方法，包括全原子分子动力学、粗粒化分子动力学、蒙特卡罗、动态密度泛函方法、布朗动力学及耗散粒子动力学等方法14。2.2 全原子分子动力学模拟介绍全原子分子动力学模拟是众多分子模拟方法中的一种。在全原子分子动力学模拟中，一般情况下，将原子视为最小研究单位，并设置使原子的运动遵循牛顿运动定律。用力场来描述原子之间的相互作用。计算机按照玻尔兹曼分布规律为体系中的所有原子随机赋予初始速度，用数学求值的方法来求解运动方程，得到任意时刻原子的速度与坐标信息，进而实现宏观性质的模拟。本文主要采用全原子分子动力学模拟来求到各个分子的溶解度参数。通过使用COMPASS力场的原子分子动力学模拟（Forcite模块，Materials Studio 7.0，Calculation）计算溶解度参数，该压力场是针对冷凝相系统优化的起始力场。主要方法是采用MS软件中的Sketch来绘制所需要研究的分子结构。具体方法是使用Amorphous Cell Tools来创建盒子并填充分子，本次试验每个盒子填充200个分子。接下来是用Forcite Calculations来进行优化，分别是几何优化（Geometry Optimizations）和动力学优化（Dynamics）。最后通过对系统进行采样选取范围计算其内聚能密度（Cohesive Energy Density）。溶解度参数数值上等于内聚能密度的平方根，而本次软件中进行内聚能计算会给出各个参数，包括内聚能密度、溶解度参数、细胞体积、因特尔潜在能量等等具体数据。但是由于全原子分子动力学模拟能达到的时空尺度有限，并且全原子分子动力学模拟运算过程耗时比较长，并且十分缓慢，所以在分析共聚物体系中存在着不足。所以本文没有直接使用全原子分子模拟的方法来研究交联型三嵌段共聚物微胶囊pH响应。耗散粒子动力学方法可以更清效率的模拟共聚物变化过程，耗时较短，可以通过上文求出的溶解度参数求得排斥参数，进而在珠子的尺度上来进行耗散粒子动力学模拟，研究交联型三嵌段共聚物微胶囊pH响应。所以耗散粒子动力学模拟是本文主要研究方法。2.3 耗散粒子动力学模拟2.3.1 DPD的发展与研究现状耗散粒子动力学（Dissipative particle dynamics），由Hoogerbrugge 和Koelman在1992年提出，在结合气体格子方法与分子动力学的优点基础上，通过保留模拟体系中运动方程的主要组分来积分出最小的空间自由度，从而使此方法能在介观尺度上模拟复杂流体运动规律15。之后于1995被Espanol和Warren修改，他们将随机差分方程于耗散粒子动力学相结合推导出了Fokker-Planck方程的静态解（即吉布斯分布），为耗散粒子动力学方法奠定了基础16。在1997年，Warren和Groot通过联系耗散粒子动力学理论和Flory-Huggins理论，发现了排斥力参数与Flory-Huggins参数具有线性关系从而得出关系式17。耗散粒子动力学模拟是一种新兴的介观模拟技术。结合珠和弹簧模型使得对软物质结构和动力学模拟非常合适。在此外，通过建立一个简单的DPD,保守排斥函数形式和Flory-Huggins参数的理论关系，DPD方法已广泛应用于复杂系统中尺度结构的研究。2.3.2 DPD理论基础在DPD方法中，在DPD方法中，使用一组软相互作用的粒子来模拟流体系统。 每个粒子表示一组原子或一定体积的流体，在原子尺度上大，但仍然在宏观上很小。所有珠子符合牛顿运动方程（2-1）18, 19：, （2-1）其中ri，vi，mi和fi分别表示粒子i上的位置矢量，速度，质量和总力。 为简单起见，所有珠粒的质量均设置为1 DPD单位。 每对珠之间的力是保守力（FijC），耗散力（FijD）和随机力（FijR）之和：由公式（2-2）给出20, 21： （2-2）非粘结颗粒的保护力由软斥力定义。对应于摩擦力的耗散力取决于珠的位置和相对速度。随机力是珠i与其邻近珠j之间的随机相互作用。超过某个截止半径rcut，所有力消除，其值在模拟中通常设置为一个单位长度。三个力由下列公式（2-3）（2-4）（2-5）给出22： （2-3） （2-4） （2-5）其中rij = ri-rj，rij =| rij |，rij = rij / | rij |，vij =vi-vj，是噪声强度，表示零均值和单位方差的随机波动变量，t是时间模拟步骤，k是波尔兹曼常数，T是系统温度。aij是根据潜在的原子相互作用，珠j和珠j之间的排斥参数，与Flory-Huggins参数ij线性相关，如等式（2-6）中给出23： （2-6）当aii等于25，可以从可解决的参数获得通过公式（2-7）得出24： （2-7）其中V是珠i和j的摩尔体积的算术平均值。i和j是溶解度参数，其取决于珠的化学性质并且可以通过分子动力学模拟获得。此外，引入额外的弹簧力（Fijs）以描述一个分子中的结合颗粒之间的约束。2.4 模拟体系的计算DPD模拟体系包含了PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA、DCPD以及水溶液。在这个多组分体系中的所有组分都需要用粗粒度模型来代替。体系中我们以5个水分子为一个珠子来划分PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA，得到珠子的体积为150 3。通过计算rcut=7.66 。各珠子分别为2EG、MAA、MMA、DMA、WATER、DCPD、DMAH，如图2-1所示。（a）2EG （b）MAA （c）MMA （d）DMAH（e）DMA （f）WATER（g）DCPD图2-1研究对象及分子模型Figure 2-1 The object of study and molecular model其中亲水链段是EG，疏水链段是MMA，pH响应链段是DMA-MMA，MAA是用于连接EG与DMA-MMA。为了让模拟能够顺利的进行，需要确定珠子间的排斥参数aij。DPD中排斥参数aij与Flory-Huggins参数之间存在线性关系，可以通过公式（2-6）计算得到。本文采用全原子分子动力学模拟来得到各个分子的溶解度参数。主要方法上文已经进行了说明。由于参数aij与Flory-Huggins参数之间存在线性关系，通过公式（2-7）得到aij。公式中的V为分子的平均体积，在模拟中设置为150 3。温度为298K的DPD排斥参数aij列于表2-1。首先通过耗散粒子动力学（DPD）方法，研究体系浓度、三嵌段共聚物的亲水链段与疏水链段的长度等因素对微胶囊自组装后构型的影响，并构建出合理的适合药物DCPD填装的微胶囊模型。表2-1 不同珠子之间的排斥参数aijTable 2-1 Interaction Parameters aij between Different Beads2EG MAAMMADMAWATERDCPDDMAH2EG25MAA36.5025MMA37.1725.0125DMA44.9036.1425.9425WATER27.9882.0083.61110.6525DCPD68.7055.1055.0525.5897.1725DMAH44.30164.57166.88190.9838.16171.9925图2-2 研究对象及分子模型（DCPD为橙色、EG为紫色、pH敏感链段上的MMA1为绿色、DMA为蓝色、疏水链段上的MMA2为深绿色、MAA为淡黄色、水是灰色）Figure 2-2 Research object and molecular model（DCPD is orange, EG is purple, MMA on the pH sensitive segment is green, DMA is blue, MMA on the hydrophobic segment is dark green, MAA is light yellow, water is gray）选定三嵌段共聚物的具体组成，为EG、MAA、MMA-DMA、MMA。DPD模拟在具有周期边界条件的盒子中进行，设置环境温度为298K。需要选择合适的盒子大小，为避免边界效应的影响，此处将盒子设置为202020 rcut3。rcut数值上文已经进行了说明，为7.66 。本文用Materials Studio 7.0中Mesostructure模块来编辑珠子的颜色（DCPD为橙色、EG为紫色、pH敏感链段上的MMA1为绿色、DMA为蓝色、疏水链段上的MMA2为深绿色、MAA为淡黄色、水是灰色）、构建盒子、构建链段、填装共聚物。所用的链段构型为三嵌段共聚物A-B-C。研究对象如图2-2所示。DPD模拟中立场赋予用Mesocite模块中立场管理（Forcefield Manager）来实现，单位使用Reduced，弹簧常数设为4，相互作用半径设为1，长度设为7.66 ，质量标度设为90 amu，能量标度为0.59219 kcal/mol。几何优化（Geometry Optimizations）为了更好的结果将最大迭代次数设为30,000已保证达到平衡。DPD计算中也使用排斥参数立场，时间步长设为0.05 ns，步数设为300,001，每1500 步输出一次。在研究浓度对药物装载的影响中，浓度控制用填装各组分的百分比控制。用软件中的Mesostructure来改变浓度进行填装，用排斥参数构建新的立场，赋予立场。再进行几何优化（Geometry Optimizations）和DPD计算可以得到共聚物的模拟构型。在研究链段长度对药物装载的影响中，用Mesostructure模块中Mesomolecule编写不同链段长度的链段，用软件中的Mesostructure固定浓度进行填装，用排斥参数构建新的立场，赋予立场。再进行几何优化（Geometry Optimizations）和DPD计算可以得到共聚物的模拟构型。在研究交联对药物装载的影响中，先根据Materials Studio 7.0编写交联脚本crosslink.pl文件，运行交联文件分别设置变量截断半径rcut、交联珠子EG、MMA2和交联产生的新珠子EO、EG。运行完毕后，得到新的模拟构型。再进行再进行几何优化（Geometry Optimizations），DPD计算可以得到共聚物的交联模拟构型。在质子化的研究中，通过选定之前模拟构型中的DMA珠子，将它改成DMAH，通过上文计算出的DMAH与各珠子之间的排斥参数赋予新立场，再进行DPD计算可以得到共聚物pH响应的模拟构型。第3章 涂层修复剂装载研究第3章 涂层修复剂装载研究3.1 引言响应型微胶囊及复合材料是近年来高分子材料研究的热点之一。响应型微胶囊可以在多种条件下实现可控制释放，并且目前很多种响应型的三嵌段共聚物被证实可用作载体材料来装载修复剂或药物。本章采用DPD方法模拟研究PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA装载DCPD在微球中的分布情况。探讨了不同链段长度、不同浓度、不同交联链段、交联密度对DCPD装载的影响。另外，还研究了PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA装载DCPD的自组装过程。模拟体系以PEG-b-PDEAEMA-b-PMMA为载体，DCPD为模型药物，以水为溶剂。3.2 结果与讨论3.2.1 浓度对涂层修复剂装载的影响在EG、MMA1-DMA、MMA2（MMA1即pH响应链段上的的MMA，MMA2即疏水链段）链段分别为13、7、3的条件下研究不同三嵌段共聚物浓度对DCPD装载的影响。模拟中，保持链段长度不变和DCPD浓度不变，改变三嵌段共聚物和水的浓度。模拟三嵌段共聚物浓度变化为11 %、13 %、15 %、17 %、19 %。为了清楚地看出包裹的情况，在MS软件中将water、三嵌段共聚物设置为点和线，将DCPD设置为珠子。(a) (b) (c) (d) (e)图3-1 不同嵌段共聚物浓度的共聚物截面图三嵌段共聚物的浓度(a)11 % (b)13 % (c)15 % (d)17% (e)19 %Figure 3-1 Cross-sectional view of polymers at different concentrationsChange the concentration of the block polymer (a)11 %(b) 13 %(c)15 %(d)17 %(e)19 %由于三嵌段共聚物的浓度不同，形成的微胶囊结构有所差别。如图3-1(a)(b)所示，结果表明在三嵌段共聚物浓度在比较低的情况下（15 %以下），不能实现装DCPD，DCPD聚集并堆积在共聚物表面。而当浓度达到15 %，如图(c)所示，DCPD装载进入了共聚物胶囊，并均匀的聚集在共聚物的中心，形成了壳-中间层-核的三层结构。形成的载药微胶囊均为三层结构，其中EG含有极性较强的羟基，与水的亲和力强，因而分布在外层形成微胶囊的外壳，相当于微胶囊的亲水保护层，对微胶囊起稳定作用；疏水链段MMA2、pH响应链段MMA1-DMA与水的相容性都较差（较大的DPD排斥参数），所以MMA2和DCPD分布在微胶囊的中间层，起到包裹DCPD与pH响应的作用。由此可以得出，只有嵌段共聚物的浓度达到一定程度，才可以实现DCPD装载。由于DCPD浓度较低，所以微胶囊都能聚集成球形。3.2.2 链段长度对涂层修复剂装载的影响由于按照Shu Yu Nie的研究，pH响应链段长度对共聚物的影响较小2。所以本节主要研究了亲疏水链段长度不同条件下，共聚物能否实现DCPD装载。模拟结果示于图3-2。可以看到改变链段长度对DCPD装载的影响。图3-2为微胶囊的截面图，为了清楚地看出包裹的情况，在MS软件中将water、三嵌段共聚物设置为点和线，将DCPD设置为珠子。从微胶囊的截面图可以看出，部分微胶囊都实现了涂层修复剂DCPD的装载。从中可以看出一些变化规律。在疏水链段长度比较短的情况下，如图3-2(b1) (c1) (d1)等所示，三嵌段共聚物可以实现完全包裹DCPD，实现了DCPD的装载。这是由于疏水链段MMA2和修复剂DCPD与水的相容性都较差（MMA-WATER=84，DCPD-WATER=97），所以MMA2和DCPD在水溶液中比较容易聚集。而随着疏水链段长度的增加，DCPD不能实现装载，如图3-2(a3)-(g3)所示，DCPD聚集在微胶囊的表面，无法实现填装。这是由于疏水MMA2链段与DCPD的相容性一般（MMA-DCPD=55）,导致如果疏水链段过长，DCPD由于与疏水链段之间的排斥作用，不能实现填装。从图3-1(a3)-(g3)可以看出，在疏水链段MMA2长度为5的条件下，尽管亲水链段不断增加，但最终还是无法实现DCPD的装载，DCPD聚集在表面而没有向中心移动的趋势。从图3-2 (a2)-(g2)可以看出，随着亲水链段长度的增加，DCPD逐渐向微胶囊的中心移动，最终在亲水链段长度为13时，涂层修复剂DCPD实现了装载。这是由于EG含有极性较强的羟基（EG-WATER=27.98），EG与水的相容性非常好，故EG链段能够形成一个保护层（EG壳。而且EG比MMA与DCPD相容性更差（EG-DCPDMMA-DCPD），所以在EG链段较长的情况下，由于力场作用能够实现DCPD装载。EG壳除了防止MMA链段和DCPD与水接触之外，还能有效的提高微胶囊在水中的稳定性。(a1)1-7-1 (b1)3-7-1 (c1)5-7-1 (d1)7-7-1 (e1)9-7-1 (f1)11-7-1 (g1)13-7-1(a2)1-7-3 (b2)3-7-3 (c2)5-7-3 (d2)7-7-3 (e2)9-7-3 (f2)11-7-3 (g2)13-7-3(a3)1-7-5 (b3)3-7-5 (c3)5-7-5 (d3)7-7-5 (e3)9-7-5 (f3)11-7-5 (g3)13-7-5图3-2 不同链段长度的微胶囊截面图（数字编号分别表示长度变量：EG；MMA1-DMA；MMA2）Figure 3-2 Cross-sectional view of the microcapsules at different lengths(Digital numbers indicate length variables: EG; MMA1-DMA; MMA2)为了更清晰的研究链段长度的影响，我们进行了MSD分析。MSD即Mean Square Displacement，均方位移。众所周知，液体和气体分子不会待在同一固定位置，而是不停移动的。均方位移表示在t时刻粒子距离初始位置的距离。定义为： （3-1）其中ri表示第i个珠的位置向量，N是统计珠数。MSD可以在Materials Studio 7.0软件的Mesocite模块的分析中试用。在这里，嵌段共聚物的MSD用于分析嵌段共聚物的稳定性。图3-3 亲水链段EG不同长度微胶囊的MSD分析Figure 3-3 MSD analysis of microcapsules with different lengths in hydrophilic segments 图3-4疏水链段MMA不同长度微胶囊的MSD分析Figure 3-4 MSD analysis of microcapsules with different length of MMA in hydrophobic segments从图3-3中可以看出所有曲线的斜率都是逐渐变小，最后曲线斜率趋向于0。并且随着截断半径的增大，交联密度增大，而曲线的斜率趋向于0时的均方位移逐渐变小。那就表明，所有的微胶囊在自组装过程中，都是向变得更稳定方向进行的。横向从（a1）到（g1）进行MSD分析，从图3-3可以看出亲水链段越长，曲线的斜率越低。根据公式3-2可以看出，亲水链段EG越长，斜率越低。那么可以看出亲水链段EG越长，共聚物越稳定。纵向（g1）（g2）（g3）进行MSD分析，从图3-4中可以看出疏水链段越短，曲线的斜率越低。根据公式3-2可以看出，疏水链段MMA越短，斜率越低。那么可以看出疏水链段越短，微胶囊越稳定。比较两幅MSD分析图可以看出，亲水链段EG和疏水链段MMA随着链段长度的变化，疏水链段MMA的曲线变化更大，所以疏水链段MMA的长度比亲水链段EG的长度对药物装载的影响更大。结果表明链段长度对于本次研究所用的三嵌段聚合PEG-b-PDEAMA-b-PMMA微胶囊装载DCPD具有较大的影响。亲水链段和疏水链段的长度都会影响DCPD的装载，而相比之下，疏水链段MMA的长度比亲水链段EG的长度影响更大。需要使亲水链段EG比较长，并且在三嵌段共聚物中的疏水链段与填装药物相容性一般的情况下，必须使疏水链段比较短，才能实现嵌段共聚物装载涂层修复剂DCPD。在一定程度下，亲水链段越长，疏水链段越短，微胶囊越稳定（13-7-1的MSD曲线最高点最低约4800 2）。3.2.3 自组装过程分析本文采用DPD方法模拟三嵌段共聚物PEG-b-PDEAMA-b-PMMA对修复剂DCPD的装载情况，分析装载机理过程。体系中各组分的浓度按照上文模拟中数值。Polymer：15%；DCPD：1%；水：74%。链段长度EG、MMA1-DMA、MMA2长度分别为13、7、3。图3-5显示的是DPD模拟过程中的截面图。为了更加清楚地观察体系的相分离过程，图中没有显示水分子。1 frame=346.25 ps。(a)1 (b) 2 (c) 3 (d) 15 (e) 45 (f)124 (g)125 (h)126 (i) 127 (j) 128 (j) 129 (k)131图3-5 药物填装过程（数字单位:frame） Figure 3-5 Polymer self-assembly process (Digital units: frame)如图3-5(a)所示，模拟开始时各组分随机混合在一起。当模拟开始模拟后如图(b)所示，由于分子间的相互作用力，分子开始自主的聚集在一起。而当步数达到45时，如图(e)所示，一部分DCPD分子由于相互作用力的影响慢慢地靠近共聚物微球，并聚集在微胶囊的表面。而之后，由于力的作用，DCPD开始慢慢的进入微胶囊中，如图(g)125步所示，微胶囊慢慢地包裹DCPD。这时候DCPD在微球内分布并不均匀，已经开始封装。从图(f)124 frame到图(j)129 frame是DCPD的封装过程，微胶囊逐渐完全包裹住了DCPD。最终形成一个具有三层构型：壳-中间层-核的共聚物。图3-5中的变化符合前文的MSD分析，前期由于相互作用力，嵌段共聚物包裹DCPD使得体系稳定性上升较快，MSD曲线斜率变化较大；而随着对DCPD的包裹完成，体系进入稳定阶段，MSD曲线斜率只有微小变化。综上所述，嵌段共聚物对修复剂DCPD的包裹过程可以分为以下四个步骤：(1)所有组分都随机的分散在盒子中;(2)DCPD分子进入polymer中形成具有核-壳结构的微胶囊;(3)EG链段由于力场作用开始对DCPD进行封装；(4)平衡稳定阶段。径向分布函数RDF（Radial distribution function）可以用于分析统计原子相对位置关系，对体系中局部微观结构的的研究具有重要意义。计算RDF时，首先设置设置一特定原子为中心，本文中以质心的原子为中心。g(r)表示了在厚度等于无穷小的空间内，与该原子距离为r时出现另外一个特定原子的概率的相加之和。在分子模拟当中，RDF一般按照公式（3-2）进行计算： （3-2）式中NA和NB分别是特定的原子A和B的数量，V表示系统的体积，nAB(r)表示在(r-r/2，r+r/2)范围内A-B对的数目。它用于表征结构的无序化程度。对EG、MMA-DMA、MMA链段长度分别为13、7、3，组分浓度polymer为：15%，DCPD为1%、水为：84%。对该共聚物进行RDF分析，研究共聚物组分的分布情况。数据由Materials Studio软件中Mesocite模块中的分析得出，对数据进行smoothing处理后可以得到组分分布曲线图，如图3-6所示。g(r)是分布函数，对应于RDF曲线的峰的r值反映了颗粒的密集程度。图3-6 共聚物的RDF（Radial distribution function）分析Figure 3-6 RDF（Radial distribution function）analysis of the polymer从图中可以看到DCPD曲线在r=0为峰，这表明DCPD分布在微胶囊的核心中。并且可以看到DCPD与EG之间没有互相交叉，这就表示胶束中DCPD与EG是相隔开的，与从图3-2中看到的结论相符。DCPD和EG由中间层隔开。从图中可以看到DMA、MMA1、MMA2、的曲线都与DCPD和EG有交叉，这就表示它们与DCPD和EG都有接触，所以中间层是由这些组分构成的。而在r54 左右只存在EG，这就表示EG在最外层形成了壳，阻隔了与水的接触。EG最外层约为65 ，表示微胶囊的半径约为65 。3.2.4 交联对涂层修复剂装载的影响为了提高响应型共聚物的结构稳定性，最有效的就是通过化学键将共聚物分子链连接起来，即进行交联。本文所用交联主要有两种：外壳交联和内层交联。本文对研究对象PEG-b-PDEAMA-b-PMMA中的外壳亲水链段EG和内层疏水链段MMA分别进行了交联研究。交联所用的截断半径的大小会影响交联珠子的数量，进而影响交联密度。规律是截断半径越大，交联密度越大，而截断半径提高到一定数值后，交联密度就不会显著地升高。如图3-4所示，展示了疏水链段MMA和亲水链段EG的截断半径与交联密度的关系。本文就是用这种方法控制交联密度。表3-1截断半径与交联密度关系Table 3-1 Relationship between truncation radius and crosslink densityrcut ()46810121416EG交联密度0.120.340.450.490.510.520.53MMA交联密度0.060.240.400.470.540.570.59图3-7截断半径与交联密度关系图Figure 3-7 Relationship between truncation radius and cross-linking density原因是：交联是多个相同链段之间的同种珠子的互相通过化学键连接，形成一个大分子。而截断半径控制了交联的范围，那么随着范围增大，几乎所有可以交联的珠子都完成了交联，自然交联密度不会再上升。本文使用的rcut（截断半径)为4 、6 、8 、10 、12 、14 和16 来研究交联后共聚物的性质变化。由于低交联密度下图片变化不清晰，所以这里只展示了在rcut=16 条件下的交联后共聚物构型。从图3-8中，我们可以清楚地看到，对共聚物进行交联操作后，产生了一系列的新珠子。EG交联产生的新珠子设为EO，EO设为浅蓝色。可以看到EO比较均匀的分布在共聚物的外壳上。将MMA交联产生的珠子设为EG，可以看到MMA交联在共聚物的内层产生了新的EG珠子。从图像上可以看出，交联没有破坏微胶囊原有的结构，对共聚物结构变化的影响不大，仍然拥有三层构型：壳-中间层-核。图3-8 EG、MMA交联前后微胶囊变化截面图Figure 3-8 EG, MMA cross-section of microcapsules before and after cross-sectional view为了进一步研究交联对DCPD装载的影响，我们分析了DCPD装载过程中，对不同交联密度的MSD分析，如图3-9所示。图3-10 交联EG和MMA在不同交联密度的交联共聚物的MSD分析Figure 3-9 MSD analysis of crosslinked copolymer of crosslinked EG and MMA at different crosslinking density. (a)EG (b)MMA比较图3-4中的13-7-3曲线（即交联前曲线）与图3-8、3-9中曲线。可以清楚地看出，不论是交联EG或是MMA，通过交联都能使得MSD曲线斜率明显的下降（交联前MSD曲线最高点约5800 2，交联后最高约4000 2）。根据公式3-2可以看出，MSD曲线斜率越低，共聚物越稳定。这就表明交联能使共聚物更稳定。从图3-8和3-9中还可以看出随着交联密度的增大，MSD曲线的斜率还会进一步变小。变化幅度与交联密度变化相关。根据公式3-2可以看出，MSD曲线斜率越低，共聚物越稳定。那么交联密度越大，共聚物结构越稳定。实验结果符合客观规律。3.3 本章小结本章采用DPD方法模拟各因素对三嵌段共聚物PEG-b-PDEAMA-b-PMMA装载DCPD的影响。结果表明：（1）嵌段共聚物的浓度对DCPD装载有影响，如果嵌段共聚物的浓度过低，会导致DCPD不能装载。（2）疏水链段MMA的长度比亲水链段EG的长度对DCPD的装载影响更大。要实