临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策 ppt课件

细菌耐药现状与对策细菌耐药现状与对策 内容内容 n 细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制 n 合理用药、减少耐药的策略：管理策略合理用药、减少耐药的策略：管理策略 ； 技术策略技术策略 n CAP与与 HAP的常见病原菌及耐药状况：的常见病原菌及耐药状况： 流行病学资料；流行病学资料； 2007年年 ATS指南；指南； 不合理使用抗菌药物的危害不合理使用抗菌药物的危害 1 . 细菌产生耐药性细菌产生耐药性 2 . 菌群失调，导致二重感染菌群失调，导致二重感染 3 . 药不对症，感染加重恶化药不对症，感染加重恶化 4 . 引起药源性不良反应引起药源性不良反应 ,轻者感到不适轻者感到不适 , 重者重者 致残、死亡致残、死亡 5 . 浪费药物资源浪费药物资源 ,增加医疗费用负担增加医疗费用负担 细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌产生抗生物质细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生人类提取这种抗生 物质制成抗生素物质制成抗生素 细菌被抗生素诱导细菌被抗生素诱导 产生灭火酶或改变产生灭火酶或改变 代谢途径以求生存代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力菌不断受到选择压力 抗生素与细菌不断抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用在新基础上相互作用 细菌自我保护细菌自我保护 自然界抗生现象自然界抗生现象 抗生素治疗细菌感染抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用发挥抗菌作用 细菌对所接触细菌对所接触 抗生素产生耐药性抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因细菌不断发生基因 突变发展耐药性突变发展耐药性 细菌发展为高耐细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌药菌与多重耐药菌 全球关注的高耐药多重耐药菌全球关注的高耐药多重耐药菌 多重耐药结核分枝杆菌多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌 VRE 青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌 细菌耐药机制细菌耐药机制 1 细菌产生灭活酶灭活抗生素细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗 生素泵出菌体外生素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低 的青霉素结合蛋白（的青霉素结合蛋白（ PBP-2a）不与抗生）不与抗生 素结合素结合 图图 1 细菌细菌 4种耐药机制示意图种耐药机制示意图 内容内容 n 细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制 n 合理用药、减少耐药的策略：管理策略合理用药、减少耐药的策略：管理策略 ；技术策略；技术策略 n CAP与与 HAP的常见病原菌及耐药状况：的常见病原菌及耐药状况： 流行病学资料；流行病学资料； 2007年年 ATS指南；指南； 抗菌药物合理使用的策略抗菌药物合理使用的策略 （一）（一） 抗菌药物合理使用的管理策略抗菌药物合理使用的管理策略 （二）抗菌药物合理使用的技术策略（二）抗菌药物合理使用的技术策略 抗菌药物合理使用的管理策略抗菌药物合理使用的管理策略 1 抗菌药物应明确规定为处方药物抗菌药物应明确规定为处方药物 2 加强细菌耐药性监测研究加强细菌耐药性监测研究 3 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设加强各级医院临床微生物检验实验室的建设 4 加强医师定期的知识更新再教育加强医师定期的知识更新再教育 5 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育 6 加强对药品市场营销的管理加强对药品市场营销的管理 抗菌药物合理使用的技术策略抗菌药物合理使用的技术策略 1 根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略 2 根据抗菌药物根据抗菌药物 PK-PD相关性相关性 ,制定抗生素使用策略制定抗生素使用策略 （ 1）浓度依赖性抗菌药物的）浓度依赖性抗菌药物的 PK/PD指证指证 （ 2）时间依赖性抗菌药物的）时间依赖性抗菌药物的 PK/PD指证指证 3 根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略 4 根据耐药现状制定抗菌药物换药策略根据耐药现状制定抗菌药物换药策略 5 抗菌药物的联合用药策略抗菌药物的联合用药策略 1 根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略 各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率 很大差别：很大差别： 如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达 50% 以以 上，明显高于欧、美各国。上，明显高于欧、美各国。 泌尿系感染用药策略泌尿系感染用药策略 如如 : 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 （ R% ）。）。 肺类链球菌感染用药策肺类链球菌感染用药策 2 根据根据 PK-PD相关性制定抗生素使用策略相关性制定抗生素使用策略 （ 1）浓度依赖性抗菌药物：）浓度依赖性抗菌药物： 包括喹诺酮类，氨基糖苷类包括喹诺酮类，氨基糖苷类 ，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD： AUC/MIC (AUIC) 或或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,药代动力学药代动力学 PD=Pharmacodynamics,药效动力学药效动力学 AUC: 曲线下面积曲线下面积 (PK参数参数 ) Peak: 血峯浓度血峯浓度 (PK参数参数 ) MIC: 最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (PD参数参数 ) （ 2）时间依赖性抗菌药物：）时间依赖性抗菌药物： 包括包括 -内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类 抗生素等。抗生素等。 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀 菌目的的指标为：菌目的的指标为： TimeMIC（ TMIC） TimeMIC 40%50% （一般可达到满意杀菌效果）（一般可达到满意杀菌效果） TMIC 60%70% （能达到很满意杀菌效果）（能达到很满意杀菌效果） TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要 致病菌的致病菌的 MIC90值做标线，求出超过值做标线，求出超过 MIC90的血药浓度的血药浓度 维持时间占给药间隔时间的百分率维持时间占给药间隔时间的百分率 . 5 抗菌药物的联合用药策略抗菌药物的联合用药策略 合理联合合理联合 不合理联合不合理联合 提高抗感染疗效提高抗感染疗效 菌群失调，二重感染菌群失调，二重感染 减少细菌产生耐药性减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药导致细菌发展多重耐药 减少不良反应发生率减少不良反应发生率 增加不良反应发生率或增加不良反应发生率或 或减轻不良反应或减轻不良反应 加重不良反应程度加重不良反应程度 抗菌药物联合用药的模式抗菌药物联合用药的模式 1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂酶抑制剂与抗菌药物联合制剂 ： -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 /-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 磺胺药磺胺药 /四氢叶酸还原酶抑制剂（四氢叶酸还原酶抑制剂（ TMP） 2 有协同作用的二药联合：有协同作用的二药联合： 如青霉素类或头孢菌素类某个品种如青霉素类或头孢菌素类某个品种 /氨基糖苷氨基糖苷 类某个品种类某个品种 3 有相同抗菌作用的药物有相同抗菌作用的药物 2-4种药物联合以加强种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性菌作用，减少耐药性 抗结核四联化疗，三联或二联化疗抗结核四联化疗，三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假 单胞菌感染单胞菌感染 4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染某种致病菌，如以下混合感染 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌混合感染细菌与真菌混合感染 5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药 6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗 ，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴 性杆菌，真菌和性杆菌，真菌和 /或厌氧菌或厌氧菌 常见致病菌感染的抗菌药物选择和经验治疗常见致病菌感染的抗菌药物选择和经验治疗 1 分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和 临床治疗经验选择抗菌药（举例见附表临床治疗经验选择抗菌药（举例见附表 1） 2 根据感染发展规律及其严重程度选择抗菌药物根据感染发展规律及其严重程度选择抗菌药物 细菌性局部感染细菌性局部感染 菌血症菌血症 脓毒病脓毒病 感染中毒休克感染中毒休克 3 分析感染与基础病的关系选择抗菌药物分析感染与基础病的关系选择抗菌药物 (sepsis) 各种致病菌抗菌药物选择举例各种致病菌抗菌药物选择举例 感染致病菌感染致病菌 抗菌药物选择抗菌药物选择 可供更换的抗菌药可供更换的抗菌药 革兰阳性球菌革兰阳性球菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 耐酶青霉素：耐酶青霉素： 一代头孢菌素，红霉素一代头孢菌素，红霉素 （ MSSA） 苯唑西林苯唑西林 新大环内酯类，林可霉素新大环内酯类，林可霉素 邻氯西林邻氯西林 类，氨基糖苷类，碳青霉类，氨基糖苷类，碳青霉 氟氯西林氟氯西林 烯类（重症）烯类（重症） 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 糖肽类抗生素：糖肽类抗生素： 新糖肽类抗生素或新抗阳性新糖肽类抗生素或新抗阳性 （ MRSA） 万古霉素万古霉素 球菌球菌 抗菌药物联合以下一抗菌药物联合以下一 去甲万古霉素去甲万古霉素 种抗菌药：利福平种抗菌药：利福平 , 呋西地酸呋西地酸 替考拉宁替考拉宁 莫西沙星，加替沙星莫西沙星，加替沙星 肺炎链球菌（肺炎链球菌（ PSSP） 青霉素，氨苄西林青霉素，氨苄西林 一代头孢菌素，红霉素一代头孢菌素，红霉素 新大环内酯类，新喹诺酮类新大环内酯类，新喹诺酮类 肺炎链球菌（肺炎链球菌（ PISP） 青霉素，氨苄西林青霉素，氨苄西林 新氟喹诺酮类，重症者用头孢新氟喹诺酮类，重症者用头孢 阿莫西林阿莫西林 /克拉维酸克拉维酸 噻肟或头孢曲松噻肟或头孢曲松 头孢呋辛头孢呋辛 注射剂注射剂 肺炎链球菌（肺炎链球菌（ PRSP） 头孢噻肟头孢噻肟 头孢呋辛头孢呋辛 , 阿莫西林阿莫西林 /克拉维酸克拉维酸 头孢曲松头孢曲松 头孢妥仑匹酯头孢妥仑匹酯 , 头孢噻肟或头孢噻肟或 头孢曲松头孢曲松 , 新氟喹诺酮类新氟喹诺酮类 万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁 各种致病菌抗菌药物选择举例各种致病菌抗菌药物选择举例 2 感染致病菌感染致病菌 抗菌药物选择抗菌药物选择 可供更换的抗菌药可供更换的抗菌药 革兰阴性球菌革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎奈瑟球菌 青霉素或氨苄西林青霉素或氨苄西林 头孢噻肟，头孢曲松头孢噻肟，头孢曲松 联合氯霉素联合氯霉素 淋病奈瑟球菌淋病奈瑟球菌 头孢曲松头孢曲松 口服三代头孢（头孢泊肟口服三代头孢（头孢泊肟 酯头孢妥仑匹酯酯头孢妥仑匹酯 ),大观霉大观霉 素新氟喹诺酮类素新氟喹诺酮类 革兰阴性杆菌（肠杆菌科）革兰阴性杆菌（肠杆菌科） 大肠埃希菌大肠埃希菌 一代，二代头孢菌素一代，二代头孢菌素 一代，二代头孢菌素一代，二代头孢菌素 （全身感染）（全身感染） 三代头孢菌素（头孢他啶）三代头孢菌素（头孢他啶） 替卡西林替卡西林 /克拉维酸克拉维酸 四代头孢菌素（头孢吡肟）四代头孢菌素（头孢吡肟） 哌拉西林哌拉西林 /他佐巴坦他佐巴坦 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦舒巴坦 氨基糖苷类氨基糖苷类 碳青霉素类（重症）碳青霉素类（重症） 肠杆菌（阴沟肠肠杆菌（阴沟肠 四代头孢菌素头孢吡肟四代头孢菌素头孢吡肟 美洛培南美洛培南 ,亚胺培南亚胺培南 /西司西司 杆菌杆菌 ,产气肠杆菌）产气肠杆菌） 危重者碳青霉烯类危重者碳青霉烯类 他丁他丁 氨基糖苷类氨基糖苷类 ,氟喹诺酮类氟喹诺酮类 附表附表 1 各类致病菌抗菌药物选择举例（续）各类致病菌抗菌药物选择举例（续） 感染致病菌感染致病菌 抗菌药物选择抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物可供更换的抗菌药物 革兰阴性革兰阴性 非发酵杆菌非发酵杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 （ 1）头孢他啶单独或）头孢他啶单独或 （ 1）环丙沙星，阿洛西林，美洛）环丙沙星，阿洛西林，美洛 联合环丙沙星或联合环丙沙星或 西林或哌拉西林联合氨基西林或哌拉西林联合氨基 联合氨基糖苷类联合氨基糖苷类 糖苷类糖苷类 （ 2）碳青霉烯类）碳青霉烯类 （ 2）替卡西林）替卡西林 /克拉维酸克拉维酸 （ 3）哌拉西林）哌拉西林 / 他佐巴坦他佐巴坦 （ 3）氨曲南）氨曲南 /环丙沙星或氨基糖苷类环丙沙星或氨基糖苷类 （ 4）头孢哌酮）头孢哌酮 / 舒巴坦舒巴坦 （ 5）头孢吡肟（四代）头孢吡肟（四代） 非典型致病菌非典型致病菌 肺炎支原体肺炎支原体 新大环内酯类（阿奇霉素新大环内酯类（阿奇霉素 新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西新氟喹诺酮类（左氧沙星，莫西 肺炎衣原体肺炎衣原体 克拉霉素）克拉霉素） 沙星，加替沙星，克那沙星）沙星，加替沙星，克那沙星） 新大环内酯类（罗红霉素）新大环内酯类（罗红霉素） 多西环素多西环素 军团菌军团菌 红霉素单独或与利副平红霉素单独或与利副平 阿奇霉素，克拉霉素，多西环素阿奇霉素，克拉霉素，多西环素 联合或与新喹诺酮联合联合或与新喹诺酮联合 复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑 螺旋菌科螺旋菌科 幽门螺杆菌幽门螺杆菌 克拉霉素克拉霉素 四环素，多西环素，新大环内酯类四环素，多西环素，新大环内酯类 新喹诺酮类新喹诺酮类 附表附表 1 各类致病菌抗菌药物选择举例（续各类致病菌抗菌药物选择举例（续 2） 感染致病菌感染致病菌 抗菌药物选择抗菌药物选择 可供更换的抗菌药物可供更换的抗菌药物 革兰阳性杆菌（需氧）革兰阳性杆菌（需氧） 炭疽杆菌炭疽杆菌 青霉素，氨苄西林青霉素，氨苄西林 新氟喹诺酮类（左氧沙星，新氟喹诺酮类（左氧沙星， 环丙沙星，氧氟沙星环丙沙星，氧氟沙星 莫西沙星，加替沙星）莫西沙星，加替沙星） 革兰阳性杆菌（厌氧）革兰阳性杆菌（厌氧） 艰难梭状芽孢杆菌艰难梭状芽孢杆菌 甲硝唑，万古霉素甲硝唑，万古霉素 替硝唑，去甲万古霉素替硝唑，去甲万古霉素 头霉素类（头孢西丁，头霉素类（头孢西丁， 头孢替坦）头孢替坦） 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 四联化疗：四联化疗： 抗结核基本药：抗结核基本药： 异烟肼异烟肼 /利副平利副平 /乙胺乙胺 异烟肼，利副平，链霉素异烟肼，利副平，链霉素 丁酮丁酮 /吡嗪酰胺吡嗪酰胺 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 , 乙胺丁醇乙胺丁醇 二联化疗：二联化疗： 吡嗪酰胺，利福喷汀吡嗪酰胺，利福喷汀 异烟肼异烟肼 /利副平利副平 丙硫异烟肼丙硫异烟肼 三联化疗：三联化疗： 二联化疗为基础可联合吡嗪二联化疗为基础可联合吡嗪 异烟肼异烟肼 /利副平利副平 /吡嗪吡嗪 酰胺或另一个以上基本药可酰胺或另一个以上基本药可 酰胺酰胺 组成三联化疗组成三联化疗 合理的预防应用抗生素合理的预防应用抗生素 抗生素预防应用存在的问题抗生素预防应用存在的问题 1 伤风感冒：发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染伤风感冒：发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染 2 慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发 3 外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素 4 围术期预防应用抗生素不恰当地延长预防用药时间围术期预防应用抗生素不恰当地延长预防用药时间 5 围术期预防应用抗生素不恰当地选用超广谱抗生素围术期预防应用抗生素不恰当地选用超广谱抗生素 6 对门诊就诊病人不问是否为细菌感染，一律给予抗菌药物对门诊就诊病人不问是否为细菌感染，一律给予抗菌药物 7 家庭自备抗菌药，老人小儿略有不适即服用抗菌药物家庭自备抗菌药，老人小儿略有不适即服用抗菌药物 预防应用抗生素应注意的原则预防应用抗生素应注意的原则 1 伤风感冒若无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素伤风感冒若无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素 2 除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至 危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的 措施措施 3 原则上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预原则上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预 防应用防应用 4 非污染的一般性非高危手术原则上不需预防应用抗生素非污染的一般性非高危手术原则上不需预防应用抗生素 5 需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照 围术期预防使用抗生素的方法进行围术期预防使用抗生素的方法进行 , 不应随意增加给药不应随意增加给药 次数与天数次数与天数 6 选作预防应用的抗生素应符合有效安全的原则，一般只选作预防应用的抗生素应符合有效安全的原则，一般只 用一种药物，不采用用一种药物，不采用 2种或种或 2种以上抗菌药作联合预防应种以上抗菌药作联合预防应 用用 7 不应依赖抗生素预防应用而忽略手术本身与术前术后的不应依赖抗生素预防应用而忽略手术本身与术前术后的 无菌操作及环境、手术器械与用品的严格消毒措施无菌操作及环境、手术器械与用品的严格消毒措施 内内 容容 n 细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制 n 合理用药、减少耐药的策略：管理策略合理用药、减少耐药的策略：管理策略 ； 技术策略技术策略 n CAP与与 HAP的常见病原菌及耐药状况：的常见病原菌及耐药状况： 流行病学资料；流行病学资料； 2007年年 ATS指南；指南； CAP CAP病原学 CAP病原学分布及构 成 CAP病原菌耐药情况 CAP病原学特点总结 29 国外 CAP常见病原 0 5 10 15 20 25 30 肺炎链球菌肺炎链球菌 肺炎衣原体肺炎衣原体 病毒病毒 肺炎支原体肺炎支原体 军团菌属军团菌属 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 革兰阴性菌革兰阴性菌 鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体 伯奈德衣原体伯奈德衣原体 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌卡他莫拉菌 其它其它 30 欧洲 CAP病原体综述 病原体 社区 住院 ICU 研究项目数 n 9 23 13 肺炎链球菌 19,3 25,9 21,7 流感嗜血杆菌 3,3 4,0 5,1 军团菌属 1,9 4,9 7,9 金黄色葡萄球菌 0,2 1,4 7,6 革兰阴性杆菌 0,4 2,7 7,5 肺炎支原体 11,1 7,5 2 衣原体属 1,5 1,9 1,3 病毒 11,7 10,9 5,1 病原不明 49,8 43,8 41,5 Woodhead M. Eur Resp J 2002; 20: Suppl. 36, 20-27 31 中国城市成人 CAP病原谱和预后的流行病学调 查 264株 CAP分离菌株分布 （ 2005年 2月最新报 告） 其他病原菌： 军团菌、脑膜 炎奈瑟菌、支 气管鲍特菌和 克柔念珠菌各 1 株 32 264株 CAP分离菌株分布构成比 33 CAP的致病原 一般包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革 兰阴性菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色 葡萄菌及呼吸道病毒等 其组成随国家、地区和时间不同而存在明显差 异 34 我国 CAP病原谱已经发生变化 导致 社会人口老龄化社会人口老龄化 免疫损害宿主增加免疫损害宿主增加 病原体演变病原体演变 检测手段改进检测手段改进 非典型病原体检出率非典型病原体检出率 增加增加 35 非典型病原体检出率增加 门诊 肺炎支原体 血清学检测阳性率 13 37 肺炎衣原体 17 军团菌 0.3 13.0 住院 较门诊更常见，可高达 40 60 常与细菌性病原体构成混合感染 1.何礼贤 ,陈雪华 .中国实用内科杂志 .2007;27(20):110-113 36 我国 CAP流调情况 何礼贤等 2003年 11月 2005年 3月 , 595例 , 22 个城市， 33 家医院 刘又宁，陈民钧等 2003年 12月 -2004年 11月， 665例 * ， 7个城市， 12个中 心 * 共入组 665例病人，其中共完成非典型致病原检测 610例，故 CAP致病原谱分析在 610例样本中计算 37 3.He Lixian, Hu Bijie, et al. 2005. Unpublished data 我国 CAP流调 何礼贤等 38 4.刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006;(29) 1:3-8 我国 CAP流调 刘又宁，陈民钧等（一） 39 （ * 共入组 665例病人，其中完成非典型致病原检测的为 610例，故 CAP致病原谱分析在 610例样本中计算） 4.刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006年 1月第 29卷第 I 期， 3-8 我国 CAP流调 刘又宁，陈民钧等（二） 40 我国 CAP流调 小结 非典型病原体尤其是 肺炎支原体 感染在我国 CAP中 占据重要地位，已成为首位致病原 肺炎链球菌 和 流感嗜血杆菌 仍为常见的致病菌 混合感染较常见，以细菌合并非典型病原体感染 为最常见 41 全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布 5、 PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. 6、 song AAC 2004 美国 33.3% 墨西哥 16.3% 德国 2.5% 西班牙 30.1% 加拿大 8.6% 日本 30.9% 中国 23.4% *Penicillin resistant (MIC 2 mg/L). 法国 38.7% 肺炎链球菌耐药性增加已成为全球性的趋势 42 PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区 均有明显差异 美国 2O世纪 8O年代 PRSP不到 5，均为低水平耐 药， 90年代初， PRSP迅速上升到 17%，目前已经 超过 30% 43日本 1997年肺炎链球菌青霉素不敏感率（ PNSP ） (包括青霉素中介 PISP和 PRSP)为 30.9%， 1998 年上升到 40.6% 7.Thomsberry C, et al. J Antimicrob Chemother.1999;44： 749-759 8.Sahm DF， et a1 Antimicrob Agents Chemother.2001;45: 1037-1042 43 青霉素中介 青霉素耐药 耐药率（ %） N=214 N=564 N=410 我国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势 9.王 辉 等，中 华结 核和呼吸 杂 志 2004年 3月第 27卷第 3期， 155-160 44 我国肺炎链球菌耐药现状 青岛地区 107株肺炎链球菌耐药性分析， PNSP为 41.1%， PRSP和 PISP各占 20.05% 杭州地区 331株肺炎链球菌耐药性分析， PNSP为 55%， 其中 16.6%为 PRSP,38.4%为 PISP 2005中国细菌耐药监测研究组（ CHINET）细菌耐药性监 测结果显示 84株肺炎链球菌中 PNSP约占 61 10.黄卫青 , 等 中国感染与化疗杂志 . 2006;(6)1:42-44. 11.朱芹 , 等 中华传染病杂志 . 2005;(23)1:28-31. 12. 中华结核和呼吸杂志 .2006； 29(10):651-655. 45 2005.9-2006.8我国 9家医院 417株肺链对 青霉素的耐药性 13.王辉 , 等 . 待发表资料 46 与 -内酰胺类的交叉耐药 抗菌素 PSSP（ N=213） PISP（ N=96） PRSP(N=102) R% R% R% 青霉素 0 0 100 阿莫西林 /克拉维酸 0 0 6.9* 头孢克罗 14.6 81.4 88.2 头孢丙烯 1.4 77.3 88 头孢曲松 0 5.2 23.5 阿奇霉素 86.3 91.8 99 左氧氟沙星 0 2.1 0 莫西沙星 0 0 0 PSSP:青霉素敏感肺炎链球菌 ; PISP:青霉素中介肺炎链球菌 ; PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌 13.王辉 , 等 . 未发表资料 47 美国 37.9% 墨西哥 27.5% 德国 16.2% 西班牙 35.3% 加拿大 14.0% 法国 53.9% 日本 77.2% 中国 73.9% 全球肺炎链球菌对大环内酯耐药率分布 Erythromycin resistant (MIC 1 mg/L). 5、 PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. 6、 song AAC 2004 48 我国肺链对大环内酯类耐药现状 肺炎链球菌对红霉素呈高水平耐药 2003年中国 CHINET：超过 70% 2005年升至 83.7% 肺炎链球菌对阿奇霉素的不敏感率也很高 2003 2004年： 75% 因此，在怀疑肺炎链球菌所致的 CAP时，不宜单 独应用大环内酯类。 14.王辉 , 等 .中华检验医学杂志 .2006;29(10):873-877 . 4.刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006;(29) 1:3-8.17. 49 CAP致病菌的耐药情况 肺炎链球菌耐药情况 上世纪 60年代出现青霉素耐药菌株 (PRSP) 90年代以来耐药率迅速上升，美国 PRSP达 40% 我国 90年代 PRSP很低，但近年耐药率迅速上升 韩国、日本、香港地区 PRSP流行率达 6080% PRSP成为全球性问题 PRSP不仅对青霉素耐药，对大环内酯类、四环素类 、 SMZ-TMP、部分头孢菌素、甚至奎诺酮类耐药，并 有交叉耐药，现在 PRSP又称 DRSP(drug resistance streptococcus pneumonia)。 50 CAP致病菌的耐药情况 流感嗜血杆菌耐药情况 1973年美国首先发现流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药株。 目前西方国家耐药率 4550%。 我国目前总体尚不高，但部分大城市可达 20%左右。 耐药机制主要是产 TEM-1型和 ROB-1型 -内 酰 胺 酶 ， 广 谱青霉素联合酶抑制剂、 SMZ-TMP、阿齐霉素、克拉霉 素、 II-III代头孢菌素、奎诺酮类仍然敏感。 日本发现 -内酰胺酶阴性耐氨苄西林株 (BLANAR)，其机 制为青霉素结合蛋白靶位改变或膜通透性降低，治疗选 择应参考药敏试验结果。 51 CAP致病菌的耐药情况 卡他莫拉菌耐药情况 本菌产 -内 酰 胺 酶 菌株达 90100%，主要 对 青 霉素耐 药 ， 对 含 -内 酰 胺 酶 抑制 剂 的复合制 剂 和其他抗生素仍然敏感。 52 总结 我国 CAP流调中非典型病原体和肺炎链球菌是常见病原 菌，混合感染常见 非典型病原体占据重要地位，成为首位致病原 我国肺炎链球菌对青霉素和 内酰胺类 耐药性呈逐年 增加的趋势，大环内酯类已呈高水平耐药，对以肺链 感染为主的 CAP不宜单独使用大环内酯类 新喹诺酮（如莫西沙星）对呼吸道病原菌保持着优秀 的抗菌活性，已成为呼吸道感染的一线 用药 53 CAP病原特点 包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等 病原微生物。最常见的是细菌性肺炎，其中 以肺炎链球菌最多。 肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所 占比例不断增加尤其以肺炎支原体为多，在 成人 CAP患者中占 2% 30% 肺炎衣原体约占 6% 22% 嗜肺军团菌属在欧洲、北美洲的各国研究显 示其发病率在 2% 15% 54 CAP病原特点 多重感染也越来越受到重视。 混合感染率可升高到 15% 38%左右。其中细菌合并 非典型病原体、病毒感染比较常见。 尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体感染。 老年人 CAP中病原体比例有所不同。老年 CAP中 G 杆 菌感染较多见，非典型病原体比例低。美国 El-Solh调 查了 2家教学医院年龄 75岁的严重的 CAP患者：肺炎 链球菌（ 14），革兰阴性杆菌（ 14），嗜肺军团 菌（ 9），流感嗜血杆菌（ 7），金黄色葡萄球菌 （ 7） 。 55 CAP病原特点 铜绿假单胞菌多见于有结构性肺病和 /或免疫 受损患者的 CAP 肺炎链球菌耐药： PRSP:7% 80% 大环内酯： 0.5% 82 氟喹诺酮： 50% 高罹患率和病死率： 归因病死率达 33-50% 常为多重感染： G-杆菌为主 对抗菌药物的耐药使治疗困难 Infect Dis Clin N Am 2004;18:939 -962 62 HAP发病机制 致病菌定植于上呼吸道，发生亚临床微 小吸入 (microaspiration) 胃肠道定植菌也起一小部分作用 其他可能机制：医源性窦道，血行传播 的感染等 63 Early- and Late-HAP 分布 111 patients. CHEST. 2006;130:787-793 64 HAP days HAP Early phrase HAP Middle Phrase HAP Late Phrase 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSA or MRSA 肠杆菌属肠杆菌属 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 , 大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 不动杆菌属不动杆菌属 嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌 1 3 5 10 15 20 HAP发生时间与病原构 成 65 我国 HAP发生时间对细菌构成比的影响 胡必杰 ,等 .中华结核和呼吸杂志 2005， 28， 112 66 早发性、迟发性 HAP区别 Early-onset HAP HAP 65岁 过去的 3个月中使用 -内酰胺类药物 酗酒 免疫功能受抑制 多种合并症 : DM, CRI, CHF, CAD, 肿瘤 ,慢性肝病 儿童暴露于日间护理机构 71 感染特殊病原的危险因素 来自 CAP的经验 Enteric gram negatives 居住于护理之家 存在心肺基础疾病 多种合并症 近期抗生素使用史 72 感染特殊病原的危险因素 来自 CAP的经验 Pseudomonas aeruginosa 结构性肺病 (支扩 ) 糖皮质激素治疗 (强的松 10mg/day) 上个月广谱抗生素使用 7天 营养不良 73 感染特殊病原的危险因素 来自 HAP的经验 multi-drug-resistant 既往 90天内曾经使用过抗菌药物 住院时间为 5天或更长 在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高 存在 HCAP相关危险因素 因感染在 90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两 天以上 家庭内输液治疗（含抗生素） 30天内有过持续透析 家庭外伤治疗 家庭成员有耐多药病原体感染 免疫抑制性疾病和 /或免疫抑制剂治疗 ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388 74 （一）可修正的危险因素 l插管和机械通气 优选非创伤性正压通气（ NPPV） 避免再次插管 优选经口插管 保持气囊压力 20 mmHg 经常吸引会厌下分泌物 倾倒管路中污染的沉淀物 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 75 吸入、体位以及营养 半卧位 (30-45) 优选肠道内营养 调节定植 不推荐常规预防 应激性出血、输血以及高血糖 H2 拮抗剂或硫糖铝 限制输液 (Restricted transfusion trigger policy) 强化胰岛素治疗 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 （一）可修正的危险因素 76 怀疑 HAP、 VAP或 HCAP 晚发 (5 days)HAP 或 MDR病原体的危险因素 否 是 窄谱抗菌药物 广谱抗菌药物针对 MDR病原体 HAP初始初始 经验性经验性 抗菌药物抗菌药物 选择选择 的流程图的流程图 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 77 怀疑 HAP, VAP 或 HCAP 取得 LRT标本培养 (定量或者半定量 ) 18: 939-62 The American Journal of Medicine. 2005; 118 (7A) :29S- 38S 79 早发性 HAP无 MDR危险因素者 初始经验治疗 可能病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 革兰阴性肠杆菌（抗菌药物 敏感） 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌 推荐抗菌药物 头孢曲松 或 左氧氟沙星 ,莫西沙星 ,或环丙沙星 或 氨苄西林 /舒巴坦 或 厄他培南 80 81 VAP的流行病学 Second leading type of nosocomial infection 60% of all fatal nosocomial infections are VAP Has a 33-50% attributed mortality Prolongs ICU length of stay (LOS) by 4- 6 days Prolongs hospital LOS by 4-10 days 82 VAP累积发病率 Ruiz-santana报道： 3d 8.5% 7d 21.2% 14d 32.4% 14d 45.6% Langer等研究表明：最初 810d VAP发病率相对恒定，以后则每 天上升， 30d发病率 60% （ Fishimas Pul Dise ， 1998;9.19） 83 VAP发病机制 84 The Mechanically Ventilated Patient mod. Francoli. CMI 1997; 3(1) environment other patients nursing stuff endogenous flora distant focus of infection blood catheter, tube oropharyngeal flora microaspiration lower respiratory tract pneumonia enteral nutrition stomach, bowel air direct contact 85 VAP病原体 394 Quantitative Bronchoscopies Pathogen* 早发 晚发 合计 N=39(%) N=137(%) N=176(%) 不动杆菌 3(8) 43(31) 46(26) MRSA 7(18) 31(23) 38(22) 嗜血杆菌 10(26) 20(15) 30(17) MSSA 8(21) 21(15) 29(17) 假单胞菌 1(3) 13(10) 14(8) 肺炎链球菌 8(21) 1(1) 9(5) * Based on quantitative culture BAL10,000CFU/ml美国美国 Harborivaw 86 87 有效率（ %） ITT人群 : 95%CI（ -9.7-14.9） PP人群 : 95%CI（ -9.8-16.0） 治疗后 7-10天的临床有效率 HAP研究 拜复乐 临床有效率高于 头孢曲松 n 本研究为跨国、多中心、前瞻性、随机非盲研究 n HAP患者随机接受莫西沙星 400mg IV/QD QD或头孢曲松 2g IV QD后改为头 孢呋辛 500mg IV BID，疗程为 7-14天 88 氟喹喏酮的作用机理 拓扑异构酶拓扑异构酶 IV (parC, parE) 拓扑异构酶拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB) 氟喹喏酮氟喹喏酮 干扰细菌细胞的干扰细菌细胞的 DNA复制而呈现杀菌作用复制而呈现杀菌作用 89 “莫西沙星被证实可以同时作用于 DNA拓扑异构酶 II、拓朴异构酶 IV 而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、 具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。 “ Fisher,Heaton等 ， 2004 莫西沙星 - 真正双重靶位作用的喹诺酮 J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004 90 1997前及 1997年后收集的肺炎 链球菌临床分离株的 MIC分布 MIC 分布 (1994-1996) 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 左氧氟沙星 (116) 44 69(60%) 3(2.5%) 莫西沙星 (116) 15 67(58%) 3