抗组胺药的机制与应用PPT课件

抗组胺药的机制与应用 1 组胺 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大 细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从 L- 组氨酸合成而来 , 通过其 4 种组胺受体 (H1 、 H2 、 H3 和 H4)产生效应，主要储存于肥大细胞 中。 Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙 痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻 疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。 现代药物与临床 Drugs 351:2203-17. H1 H2 H3 H4 分布 广泛 ，如神经细胞、气道和 血管平滑肌细胞、内皮细 胞、表皮细胞、中性粒细 胞、嗜酸细胞、单核 /巨噬细 胞、 DCs、和 B、肝细胞、 软骨细胞 广泛，同前。如胃肠道、平滑 肌、心脏等 主要分布于组胺性 神经元；嗜酸细 胞、单核细胞、 DCs 主要分布在于骨髓 和外周造血细胞； 中性粒细胞、嗜酸 细胞、 DCs、 组胺受体 在变态反 应和炎症 调节中的 作用 （瘙痒、疼痛；血管扩张、 血管壁通透性增加、平滑肌 收缩、腺体分泌增多等）； 增加组胺和其他介质的释 放、增加细胞粘附分子表达 ；增加嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化作用，增加抗原递呈 细胞功能及 B细胞活性；阻断 体液免疫和 IgE产生；诱导细 胞免疫 （ Th1） ；增加 IFN- 分泌及自身免疫 抑制 Th2细胞功能及其细胞因子 释放， 抑制嗜酸性、嗜中性粒细 胞趋化；抑制树突细胞白介素 12 产生；诱导体液免疫、抑制细胞 免疫；增加 10分泌 及诱导 产生 Th2或诱导的耐受 ；自身免疫、恶性肿瘤及器官移 植反应中具有重要作用 可能通过局部神经 元 -肥大细胞反馈 环作用参与神经源 性炎症反应的控制 ；促炎症反应作用 及增加抗原递呈细 胞功能 增加嗜酸性粒细胞 胞质中钙浓度；促 进嗜酸性粒细胞的 趋化作用；促进白 介素 16产生 组胺受体 在中枢神 经系统的 作用 睡眠觉醒周期 、饮食摄入、 体温调节、情绪和攻击性行 为、定位、记忆、学习功能 神经内分泌 突触前异受体；减 少组胺、多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾 上腺素、乙酰胆碱 分泌 尚未确定 10 抗组胺药 、概念与发展史 、抗组胺药作用机制 、理想的抗组胺药物标准 、抗组胺药分类 11 、抗组胺药概念 指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体 ，从而在组织内拮抗组胺作用的一类药 物。根据结合受体不同分为 H1R拮抗剂、 H2R拮抗剂和 H3R拮抗剂。临床上常用 H1R 拮抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗 过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。 12 1910-1911: 组胺的发现 Henry Dale and Patrick Laidlaw 首次发现组胺 抗组胺药的研发历程 1937:第一个抗组胺药 问世 Etienne Fourneau 合 成第一个抗组胺药 (thymo-ethyl- diethylamine); 但因抗 组胺活性弱、毒性反应强 而未用于临床 . 1942: 抗组胺药首次 用于临床 Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物 - 苯海拉明 (Antergan) 用于临床 . 13 H1抗组胺药的发展史 第二代 第一代 苯海拉明 扑尔敏 特非那定 1979 氯雷他定 1987 西替利嗪 1987 依巴斯汀 1990 非索非那定 1995 地氯雷他定 2002 左西替利嗪 2002 依巴斯汀速溶片 1970 1980s 1990s 2000+ 2005 目前有 40多种 H1抗组胺药应用于临床 14 15 阻断 H1受体 抑制嗜酸性粒细 胞的功能活动 抑制中性白细胞 产生 LTB4 抑制过敏反应的 速发相 抑制过敏反应的 迟发相 作用机理 双相抑制 抗敏抗炎 新一代抗组胺药 16 、抗组胺药作用机制 抗组胺作用 经典机制 激动剂与反激动剂理论 非特异的抗炎作用 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 对炎症细胞游走和激活的抑制 影响内皮细胞黏附分子的表达等 17 、抗组胺药作用机制 抗组胺作用 经典机制 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用 激动剂与反激动剂理论 Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状 态 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化 型受体稳定 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况下实 施对组胺受体活性的抑制 18 组胺受体激动剂 组胺受体激动药 是一类通过激动组胺受 体而产生生物活性的药物 19 倍他司汀 主要激动 H1受体 ，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作 用比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。 扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能 显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环 能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内 耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。 还有对抗儿茶酚胺的缩血管作用和抑制血小板聚集作用 主要用于治疗 内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬 化 。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过 性脑供血不足等。 有口干 胃部不适 恶心 头痛 心悸 皮肤瘙痒等，可加重 消化性溃疡，小儿禁用 ;消化性溃疡 支气管哮喘、嗜铬 细胞瘤患者及孕妇慎用。 20 H1抗组胺药物是反向激动剂 (inverse agonists) 而非拮抗剂 (antagonists) N Engl J Med 2004;351:2203-17. 21 、抗组胺药作用机制 抗炎作用机制 非 H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作 用，抑制跨膜钙流出道活性和 cAMP产生稳定 肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎 症介质的释放 HI受体依赖性，即通过抗组胺药与 H1受体结合 ，通过细胞内一系列 G蛋白偶联反应影响 NF KB活性从而减少细胞内炎症因子的产生。 22 、抗组胺药作用机制 有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例 ，其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存 在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞 因子等多种炎症介质不同程度的升高 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广 泛的抗炎症作用紧密相关 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在 拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作 23 、抗组胺药作用机制 西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷 他定在治疗剂量下有抗炎症作用 咪唑斯汀有明确的抗 5脂氧合酶作用，通过 拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用 24 、理想的抗组胺药物标准 疗效可靠 安全性高 副作用小 无嗜睡副作用 起效迅速 服用方便 价格合理 25 、抗组胺药分类 1、按照药理作用 2、按照药物结构 26 1、按照药理作用 抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞 受体不同分为 H1受体拮抗剂和 H2受体拮抗 剂两大类（ 1983年发现第三个组胺受体 H3 ）。常用的 H1受体拮抗剂 20世纪 80年代以 前为第一代， 80年代以后为第二代，第二 代 H1受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药 物称为第三代 H1受体拮抗剂。 27 1、按照药理作用 第一代 苯海拉明 (苯那君 ) 氯苯那敏（ 扑尔 敏 ） 曲普利啶（ 克敏 ） 盐酸 羟嗪（ 安泰乐 ） 盐酸异丙嗪（ 非那根） 第二代 咪唑斯汀 西替 利嗪（ 仙特敏 ） 阿司咪唑（ 息斯敏 ） 氯雷他啶 （ 克敏能、开瑞坦 ） 特非那丁（ 敏迪 ）等 28 盐酸苯海拉明 性质： 1.溶液呈弱酸性 2.苯海拉明纯品对光稳定 3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不 溶于水）和 -二甲胺基乙醇。 4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。 5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成 2， 3， 5， 6-四氯对苯醌，在 水解得到 2， 5-二氯 -3， 5-二羟基对苯醌 -共轭，紫外线吸收。 6.叔胺，与生物碱试剂反应。 用途：苯海拉明为氨基酚类 H1受体拮抗剂，用作抗过敏药，也用 做晕动病的治疗，与 8-氯氨茶碱成盐，得到茶苯海明。 29 马来酸氯苯那敏（扑尔敏） 性质： 1.味苦，和其他酸成盐可改善味觉 2.急性毒作用低 3.吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 4.代谢： N-去甲基 用途：扑尔敏为丙胺类 H1受体拮抗剂，用做抗 过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜 睡，口渴，多尿等。 30 第一代抗组胺药 它们能抑制组胺 H1受体 , 减轻过 敏反应 , 主要用于 荨麻疹 、 过敏性皮炎 的皮 疹、 过敏性鼻炎 的流清鼻涕和打喷嚏等 , 具有 良好的止痒、抗过敏效果 , 改善症状明显 , 疗 效确切 ;但由于其代谢与清除较快 , 必须 多次给 药 , 用药剂量较大 , 且与组胺 H1受体的结合缺 乏选择性 , 对中枢神经的组胺 H1 受体同样产生 抑制作用 , 致使其产生一系列 中枢神经系统的 不良反应 。此外 , 它们还能与其他受体如胆碱 能受体等结合产生 口干、心动过速、胃肠道障 碍 等不良反应。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 31 阿司咪唑（息斯敏） 特点： 1.强力和长效 H1受体拮抗剂，与组织中释放的组 胺胺竞争效应细胞上的 H1受体，从而制止过敏 作用。 2.口服后吸收快，给药后 1 4小时血药浓度达峰 值，但作用慢， 3 4日后方显效。作用时间长 ，停药后可维持作用达数周，在肝内代谢，通 过胆汁随粪便排出体外。 用途：用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性 荨麻疹、皮肤划痕症及其他过敏性症状。不通 过血脑屏障，因而无困倦及嗜睡等中枢作用。 32 西替利嗪 性质： 1.本品为选择性组胺 H1受体拮抗剂。动物实验表明本品无 明显抗胆碱和抗 5-羟色胺作用，不易通过血 -脑脊液屏障 而作用于中枢 H1受体，中枢抑制作用较轻。 2. 口服后由胃肠道吸收健康成人一次口服 10mg西替利嗪， 血药浓度达峰值时间 (tmax)为 30 60分钟，血药峰浓度 为 300ng/ml。西替利嗪与血浆蛋白结合率高。血浆半衰 期约 10小时，约 70%以原形药物随尿液排泄，少量从粪 便排泄。 用途：不良反应轻微且为一过性，西替利嗪主要适用于 由过敏引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。治疗迟发性压力性荨 麻疹可替代糖皮质激素作为常规治疗方法，但用量较 大。 33 氯雷他定 性质： 1. 哌啶类抗组胺药，为阿扎他定的衍生物，具有选择性地拮抗外周组胺 H1受体的作用。其抗组胺作用起效 快、效强、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均 强。 2. 镇静作用小，无抗毒蕈碱样胆碱作用，口服后吸收迅速。血药浓度达峰值时间 tmax为 1.5小时。与血浆蛋白 结合率为 98%。大部分在肝中被代谢，代谢产物去羧 乙氧基氯雷他定仍具有抗组胺活性。本品及其代谢物均自尿和粪便排出， t1/2约为 20小时。 本品及其代谢 物均不易通过血脑屏障，但可出现于乳汁中。 用途：用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结 膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。 34 第二代抗组胺药 它们除了组胺 H1 受体选择性高外 , 还具有其他 的抗过敏作用 , 如拮抗细胞间黏附分子 (ICAM) 。用于各种过敏性疾病的治疗或预防 , 如 过敏 性鼻炎、荨麻疹、过敏性角膜炎 等 , 疗效肯 定。与第一代抗组胺药相比 , 第二代具有 镇静 作用小 , 几无抗胆碱作用的优点 , 而且 作用时 间长 , 减少了服药次数 , 用药剂量相对要少 , 提 高了患者的顺应性 , 得到了广大医生和患者的 欢迎 , 故在临床上得到了广泛使用。但它们也 有不足之处 , 心脏毒性 就是其不容忽视的重要 不良反应之一。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 35 心脏毒性示意图 过 量服用，肝功能不 良， 药 物相互作用 血 药浓 度升高 阻滞心 脏钾 离子通道 心室 负 极延 缓QT时间 延 长尖端扭 转 性室速（TDP） 致死性室性心律失 常 死亡 36 新型第二代抗组胺药 它们来自第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体 ,其疗 效确切 ,不良反应小 , 前景广阔 , 甚至被称为第三代抗组胺药。 地氯雷他定 (Deslo ratadine)就是来自氯雷他定的活性代谢 物 ,不易通过血脑屏障 ,几无中枢镇静作用 ,与人体除中枢神经系 统以外的大部分组织中 H1 受体均有较强的亲和力 ,比氯雷他定 的作用 强 15 倍 左右 ,比特非那定 强 10 20 倍 。其 不良反应 明显 低于 氯雷他定 ,具有良好的抗组胺和抗过敏作用 ,能有效缓解荨 麻疹症状和过敏性鼻炎患者包括鼻塞在内的鼻部和非鼻部症状 , 安全有效。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 37 新型第二代抗组胺药 左旋西替利嗪 (Levo ceti rizine)是西替利嗪的光学异构体 之一 (左旋体 ), 对 H1 受体的亲和力是西替利嗪的 2 倍 , 吸收更为 迅速 , 每日剂量仅为西替利嗪的一半 , 疗效却相当 , 有效治疗荨 麻疹 ,改善常年性与季节性过敏性鼻炎的症状 , 且作用时间长 , 不良反应小。 非索非那定 (Fexofenadine)是特非那定在肝脏的活性代谢物 , 它起效迅速 , 作用持续时间长 , 可减轻药物对肝脏的损伤 , 适用 于 肝功能衰竭 患者。非索非那定引起严重嗜睡者罕见 ,心脏毒性 作用小。飞行员推荐药品。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 38 抗组胺药联合应用 第一代抗组胺药物老药新用 更广泛的药理作用：抗肾上腺素能、抗 5-羟色 胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒 针对 H4受体的作用 (H4受体与瘙痒等关系密切 ) 联合治疗的优先选择 39 抗组胺药联合应用 Hl和 H2受体拮抗剂联合治疗 单独应用 H2受体拮抗剂对减轻瘙痒和改善风团无明确 的效果 两类药物联合使用可能是通过相互竞争性依赖肝脏药 物代谢酶 CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平， 提高疗效，并非完全通过协同拮抗 H1和 H2受体而起作 用 40 不良作用 抗组胺药的副作用主要有中枢神经抑制、抗胆碱、心 脏毒性及体重增加等 4 大作用。 第一代抗组胺药 的结构为一个乙胺基母核 , 分子较小 , 较 易通过血脑屏障 , 与中枢神经的 H1 受体结合 , 对中枢神经 系统产生抑制和激动作用 , 表现为幻觉、嗜睡、警觉性下 降或者烦躁不安、紧张、失眠等。它们还能 阻断胆碱能受 体和 5-羟色胺活性 , 如与胆碱能受体结合导致口干、心动 过速、胃肠道障碍等。此外 , 第一代抗组胺药较 易于透过 胎盘屏障 , 具有潜在的致畸胎作用。因而 , 近年来除少数 局部应用或复发应用外 , 大部分已退出了市场。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 41 不良作用 第二代抗组胺药 的结构与第一代完全不同 ,分子一般较大 并通常伴有长链 , 脂溶性低 , 不易透过血脑屏障 , 且 H1受体选择性高 , 一般不产生中枢神经抑制作用 （镇静、困倦和口干等副作用较少）。但在第二代抗组胺药中如酮替芬 (Ketotifen)、西替利嗪、 阿伐斯汀 (Acrivastine)等仍具有较轻的中枢镇静作用。而 阿司咪 唑 、氮斯汀、酮替芬则可刺激食欲增加而导致 体重增加 。 但最 为严重的却是 心脏毒性 , 普遍存在诱发心脏疾患的潜在风险。 这其中以特非那定、 阿司咪唑 诱发的心脏毒性相对较多 , 其次 是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。尽管相比之下这种不良反应发生率很低 , 但后果却较为严重。由于第二代抗组胺药物的 心脏毒副作用 , 美国 FDA 于 1992 年通知各生产厂家 , 在特非那 丁等药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反应。阿司咪 唑也已禁止在美国市场上使用。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 42 不良作用 新型抗组胺药 不良反应较少或轻微 , 目前还 未见严重不良 反应 报道。唯有阿司咪唑的代谢物替卡咪唑 (Tecastemizole), 虽然与 H1 受体结合是其母体阿司咪唑的 13 倍 , 疗效与不良反应均较阿司咪唑有较大改善 , 但由于 该药的大鼠实验显示磷脂血症和心肌病的增加 , 以及其有 增加 QT 间期延长的可能性 , 因而在其向 FDA （食品药品 监督管理局）提交上市申请时被否决。 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究进展 43 现代药物与临床 Drugs &Clinic 2010年 第 25卷第 1 期 19-21 抗组胺药研究 进展 44 H2受体拮抗剂 第一代：西米替丁（ 1975） 第二代：雷尼替丁（ 1980） 第三代：法莫替丁（ 1983） 药理作用与体内过程： 与组织胺竞争性抑制效应细胞 H2受体，从而抑制组织胺引起的胃酸分 泌及心率加快作用。 口服后约 70-80%迅速吸收， 1-1.5小时达血浓度高峰，分布至全身组织 （中枢分布不明确），可通过胎盘屏障