胆汁淤积性疾病的诊治进展ppt课件

胆汁淤积的诊断和治疗进展 1 定义和概述 v病理生理状态而非疾病 v胆汁形成减少和 /或胆汁流动障碍 v临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒 v在无症状患者中，早期生化异常往往表现 为 ALP 和 -GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症 v类型 u肝内胆汁淤积： 肝细胞 和 胆管细胞 u肝外胆汁淤积 2 胆汁淤积的生化指标 （ EASL， 2009） ALP（ AKP）水平高于 1.5倍 正常值上限（ ULN ） + -GT 水平高于 3倍 正常值上限（ ULN） 1. 2. 3 胆汁的形成和分泌 4 胆汁的形成和分泌 肝细胞和胆管细胞转运体 5 肝外胆汁淤积形成主要机制 6 Zollner G 12:1 肝内胆汁淤积形成主要机制 7 转运蛋白 转运功能 遗传缺陷 活性表现 肝窦基侧膜 NTCP 胆盐 不明 明显降低 OATP2 有机阴离子 中度降低 毛细胆管膜 BSEP 胆盐 PFIC2 中度降低 MDR1 多种特异性有机溶质 无变化 MDR3 磷脂酰胆碱 PFIC3 无变化 MRP1 有机阴离子 增加 MRP2 有机阴离子，葡萄糖醛 酸胆红素 Dubin-Johnson 综合征 降低 MRP3 有机阴离子，胆盐 增加 CFTR 氯离子 囊性纤维化 FIC1 氨基磷脂 PFIC1 无变化 胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化 8 肝细胞性胆汁淤积 u败血症、毒血症所致胆汁淤积 u病毒性肝炎胆汁淤积 u酒精或非酒精性脂肪性肝炎 u药物或胃肠外营养所致胆汁淤 积 u遗传性疾病如：良性复发性肝 内胆汁淤积（ BRIC）、进行 性家族性肝内胆汁淤积（ PFIC）、 ABCB4缺乏 u妊娠期肝内胆汁淤积（ ICP） 、红细胞生成性原卟啉症 u恶性浸润性疾病： 如造血系统 疾病（霍奇金病）、转移癌 u良性浸润性疾病： 如淀粉样变 性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 u管壁发育异常： 如先天性肝纤 维化 u血管性疾病如布 -加综合症、 静脉闭塞性疾病 u肝硬化（ 各种原因 ） 9 胆管细胞性胆汁淤积 uPBC、 PSC及合并 AIH重叠综 合症 uIgG4相关性胆管炎 u特发性成人肝内胆管缺失症 u管壁发育异常：胆汁性错构瘤 ，卡罗利综合征 u囊性纤维化 u药物性胆管病 u移植物抗宿主病 u继发性硬化性胆管炎 :各种胆 石病、缺血性胆管病（遗传性 出血性毛细血管扩张症，结节 性多动脉炎和其他类型的脉管 炎），与 AIDS和其他类型的免 疫抑制相关的感染性胆管炎等 10 肝外胆汁淤积 u胆系疾病 u胆总管结石 u先天性肝外胆管闭锁 u胆总管 /Oddi括约肌狭窄 u胆管寄生虫 u胆总管囊肿 u肿瘤性疾病 （胆总管癌、肝细 胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆 总管旁淋巴结转移压迫） u胰腺疾病 （胰腺癌、胰腺囊肿 、慢性胰腺炎） 11 最近，由荷兰 Ulrich教授、美国 Eric Gershwin教授 等牵头，正式倡议，将 PBC（原发性胆汁性肝硬化更名 为原发性胆汁性胆管炎） Primary Biliary Cirrhosis Primary Biliary Cholangitis PBC PBC J Hepatol , 2015 有助于缓解 PBC患者的心理压力，增强战胜疾病的信心 PBC 更名 12 Changing Nomenclature for PBC: From cirrhosis to cholangitis Ulrich Beuers1*, M. Eric Gershwin2, Robert G. Gish3, Pietro Invernizzi4, David E.J. Jones5, Keith Lindor6, Xiong Ma7, Ian MacKay8, Albert Pars9 , Atsushi Tanaka10, John M. Vierling11, Raoul Poupon12 Journal of Hepatology, 2015 (Accepted) Submitted to Hepatology, GUT and Gastroenterology 欧州肝病学会（ EASL） Statement 13 上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率 慢性病毒性肝炎 病毒性肝炎肝硬化 酒精性肝炎 酒精性肝硬化 （ %） 非酒精性脂肪肝 药物性肝病 隐源性肝硬化 混合性肝硬化 血吸虫性肝硬化 肝肿瘤 原发性胆汁性胆管炎 原发性硬化性胆管炎 自身免疫性肝炎 陆伦根，等 . 上海数据， 2014 14 病 因 男性 女性 总 人群 P 值 总发 生 率 + - + - + - （ % ） 慢性病毒性肝炎 96 1668 34 694 130 2362 0.431 5.22 病毒性肝炎肝硬化 47 645 16 353 63 998 0.107 5.94 酒精性肝炎 12 61 1 5 13 66 - 16.46 酒精性肝硬化 7 85 0 1 7 86 - 7.53 非酒精性脂肪肝 1 22 0 14 1 36 - 2.70 药物性肝病 20 39 27 80 47 119 0.236 28.31 隐源性肝硬化 4 33 9 47 13 80 0.0.474 13.98 混合性肝硬化 3 30 0 8 3 38 - 7.32 血吸虫性肝硬化 5 26 5 41 10 67 0.743 12.99 肝肿瘤 128 210 31 73 159 283 0.134 35.97 原发性胆汁性肝硬化 3 2 18 26 21 28 0.733 42.86 原发性硬化性胆管炎 1 1 2 0 3 1 - 75 自身免疫性肝炎 0 5 8 13 8 18 - 30.77 性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异 陆伦根，等 . 上海数据， 2014 15 胆汁淤积的病因 Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89. PBC: 原发性胆汁性胆管炎； PSC:原发性硬化性胆管炎 CPH:慢性迁延性肝炎； CAH:慢性活动性肝炎 一项欧洲的多中心研究、对 2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析 16 胆汁淤积的结局 Bile acidsh Bile acidsh Apoptosis Necrosis Fibrosis Bile acids Cytokines, chemokines Cholangiocyte BileBlood Hepatocyte Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53 17 胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积对慢性肝病预后的影响 胆汁淤积（ 病毒、酒精、药物、免疫 ） 有毒物质在肝脏潴留 肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变 细胞代谢受损 细胞变性、坏死 肝功能受损 肝纤维化 肝细胞再生 Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992 肝硬化 18 胆汁淤积的临床和生化表现 v生化表现 u碱性磷酸酶升高（ AKP） u谷氨酰转肽酶升高（ -GT） u高胆红素血症 u高结合胆红素血症 u高胆固醇血症及黄色瘤形成 u血清胆汁酸盐升高 uCA-199升高 v临床表现 u瘙痒 u疲倦 u脂肪吸收不良所致脂肪泻 u脂溶性维生素吸收不良 u胆固醇吸收不良 u骨质疏松 19 病史、体检 肝功能试验 ALP和 -GT B超、 CT 胆管扩张 胆管不扩张 肝外胆汁淤积 肝内胆汁淤积 CT/ERCP/MRCP AMA/ANA 梗阻 手术、 内镜、 经皮介入 无梗阻 肝活检 胆汁淤积诊断步骤 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267 20 临床常见胆汁淤积性肝病 u原发性胆汁性胆管炎（ PBC) u原发性硬化性胆管炎 (PSC) uPBC或 PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征 uIgG4相关性胆管炎 u药物性胆汁淤积性肝病 u遗传性胆汁淤积性肝病 u妊娠期胆汁淤积性肝病 u病毒性肝炎后胆汁淤积 21 原发性胆汁性胆管炎（ PBC） 总胆管 Duodenum 小胆管的破坏 抗线粒体抗体（ +） 抗线粒体抗体 M2、 M4（ +） 22 原发性硬化性胆管炎 (PSC) Common bile duct Duodenum 胆管闭塞性肝纤维化 23 IgG4相关性胆管炎 胆酶升高明显 IgG4血清学、组织学 均 （ +） 线粒体抗体 AMA、 AMA-M2 均 （ -） 组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变 可伴有胰腺和 /或肾脏的损伤 对激素治疗反应良好 24 IgG4相关性疾病 u 自身免疫性胰腺炎（ AIP） u IgG4相关性胆管炎 u IgG4相关性唾液腺炎（ MD ） uIgG4相关性肾病 u IgG4相关性垂体炎 u 后腹膜纤维化 肝内胆汁淤积 25 药物性胆汁淤积性肝病 (2009年 EASL建议 ) v诊断药物性胆汁淤积肝病（ ALP2ULN或 ALT（ ULN） /ALP（ ULN）比值 2）主要依据药物摄入和临床起病的时 间关系，并除外其他病因（ /C1）。肝活组织检查并非必 需（ /C2）。 v即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测 ( /C2)； 可应用 UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。 26 妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP) u妊娠期瘙痒 u血清 ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高 u除外其他原因的肝功能异常或瘙痒 u产后血清肝功能完全正常后， ICP的诊断即可得 到确证 27 胆汁淤积 治疗选择 u去除病因和病因治疗 u保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死 u增加胆汁流动和胆汁分泌 u抑制肝纤维化形成和肝硬化发生 28 胆汁淤积药物治疗的靶点 Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80 29 胆汁淤积治疗药物选择 u 熊去氧胆酸 (UDCA) u S-腺苷蛋氨酸 u 糖皮质激素 u 其他： 如核受体类药物和中药等 30 熊去氧胆酸 (UDCA) u一种亲水、非细胞毒性胆汁酸 u它是熊胆汁成分之一 u化学结构为 3， 7二羟 5胆烷酸 u分子式为 C24H4O4，分子量为 392.6 u正常情况下， UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约 1%-3% u我国人民在 2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病 31 Years Bilirubin (mol/l) Placebo (n=73) UDCA (n=73) 10 20 30 40 Poupon et al., N Engl J Med, 1991 0 1 2 UDCA能改善 PBC患者的 胆汁分泌 32 PBC: UDCA延缓纤 维化进展 Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9 % 每年 33 PBC: 死亡和肝移植 ( 荟萃分析 , 7个 对照研究 , 共 783 名患者 ) Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538 % p=0.02 p=0.03 34 Olsson et al., Gastroenterology, 2005;129:1464 PSC: UDCA与安慰剂的生存率比较 35 PSC: 超高剂量 UDCA (n=150; 28-30 mg/kg) Lindor et al., Hepatology 2009 数量 0 2 4 6 8 10 12 Death Liver transplantation UDCA Placebo 36 S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞 增加胆汁的 流动和排泄 转甲基 促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性 增加 Na+-K+-ATP 酶活性 修复肝脏功能 抗氧化 抗自由基 降低胆汁 酸的毒性转硫基 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐 解毒 保肝 SAMe 促进肝细胞复制、组织 再生 恢复丙氨化作用 37 Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21 随机对照比较 UDCA和 SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I) 38 Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004; 111:17-21 随机对照比较 UDCA和 SAMe 治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒 39 肝外表现的处理（ EASL) u瘙痒 ：消胆胺已得到广泛应用。孕烷 X受体（ PXR）激动剂、利 福平是广泛使用的两种二线药物。 口服阿片类拮抗剂可作为第三 线药物。 u疲乏 ：尚无特异性治疗能够逆转 PBC的疲乏，尽管辅助性或心理 性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能 显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。 40 胆汁淤积瘙痒常用药物 Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234 药物 治疗原理 剂量 不良反应 消胆胺 增加粪便排泄瘙 痒原 餐后服用 4g，口服，每天不超过 16g 腹胀、便秘、吸收不 良 UDCA 保护肝细胞和胆管，增加胆汁排 泄 13-15mg/kg/日，口服 大便次数多 S-腺苷蛋氨酸 增加肝细胞胆汁 转运 1.0-2.0g/日，静脉注射 安全性好 利福平 未明 如血清胆红素 3mg/dl，口服 150mg，bid；如血清胆红素 3mg/dl，口服 150mg ， tid。 肝毒性 阿片制剂拮抗剂 降低阿片类物质 纳洛酮 0.4mg静脉内滴注， 0.2g/kg/min； 纳曲酮 50mg/日，口服 阿片戒断样反应； 罕见肝毒性反应 舍曲林（ 5-羟色胺 再摄取剂） 未明 75-100mg/日，口服 失眠 41 Fenofibrate-mediated reduction of cholestasis via PPAR El-sisi A, et al. PPAR Res. 2013 Ghonem NS, et al. Hepatology 2014 Ghonem NS, et al. Hepatology 2015 Fenofibrate PPAR TNF, IL-6 IL-1 CYP7A1 HNF4NF-kB Cholestasis Anti-Inflammation Reduced bile Acid synthesis Biliary PC secrection MDR3/ ABCB4 Micellize hydro- Phobic bile acids 42 肝外表现的处理 （ EASL) u骨质疏松症 ： 慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以 后每年检查一次 ；流行病学资料 支持补钙和增加维生素 D摄 入 （减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的 实验证据。