药物化学及化学制药工艺学课程设计

1药物化学与制药工艺学课程设计学校： 安徽中医学院班级： *组员： *指导老师： *目录2一、 制药工艺学部分任务书二、 Dapoxetine 简介三、 Dapoxetine 化学和药理学特性四、 Dapoxetine 药动学特性五、 Dapoxetine 的合成路线刷选六、 盐酸达泊西汀的合成七、 Dapoxetine 的生产工艺流程框图八、 物料衡算九、 能量衡算十、 参考文献十一、 结束语十二、 附表一、制药工艺学部分任务书3一、设计名称根据药物化学课程设计内容，拟定设计题目，如：“年产 800 kg 达泊西汀 原料药的工艺流程设计” 。二、设计条件1 操作条件（1） 反应器加热采用电加热，冷却采用地下水（10） ；（2） 设备操作方式为间歇操作；（3） 每年按 300 天计；每天 24 h 连续运转。2 生产能力根据市场状况，确定年生产能力，一般为全世界年销售量的 110；3 设备型式 常用设备；三、设计任务1 选择合适的合成工艺路线，画出生产工艺流程图；2 在总物料衡算的基础上，选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定反应器的类型和容积；3 对所选择的一个反应工序，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量或制冷量。四、设计说明书的内容1. 封面、首页（任务书） 、目录及页码；2. 前言；3. 简述设计内容，自己选择的合成工艺路线（含以分子结构表示的工艺路线图），引用的文献等；4. 总物料衡算，确定每批操作所需要的时间和原料投料量；5. 选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定原辅材料消耗量，产品量，得率，转化率，选择性，反应器的类型和容积，后处理工序所用设备的型号规格；6. 对所选择的一个反应工序，计算反应物和生成物分子的燃烧热，确定反应的吸/放热量，再结合反应过程的溶解热，汽化热，反应温度维持等，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量制冷量；7. 主要数据一览表；8. 主要设备一览表。五、工艺流程图画出生产工艺流程图，手工、计算机绘图均可。二、Dapoxetine 简介达泊西汀 ( dapoxetine, LY2 210448, 1)是一个选择性的 5羟色胺再摄取抑制剂 ,结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用 ,临床研究用其盐酸盐 1 。4达泊西汀最初由美国礼来制药公司 (EliLilly)研制并作为抗抑郁药进行了 I 期临床试验,但其抗抑郁作用并没有得到人们的一致认可;后该药归 PPD 制药公司所有，并在其子公司 PPD GenuPr o 指导下作为治疗早泄药进行了 II 期临床试验;最后该药完全归强生公司 ( Johns on 绝对生物利用度为 42% ; 蛋白结合率为 99% 4 。其经多种途径( CYP450, FMO I)代谢, 代谢产物多达 40 种左右, 主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀- N 氧化物。达泊西汀排泄快, 单剂量的达泊西汀的血药浓度 24 h 降至峰浓度的 5% 左右 , 其排泄分两相, 初始相 t1 /2 约为 1. 4 h, 终末相 t1 /2约为 20 h。连续用药 4 d 达到稳态血药浓度, 有轻度蓄积 (约 1. 5 倍)。达泊西汀6的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性, 同时不受多剂量的影响, 其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响 13 。研究表明 , 年青人和老年人的 Cmax和 AUC 相似 , 食物可降低达泊西汀的吸收速率 , 其 Cmax 减少 11% ( 398 对443 ng mL- 1 ),Tm ax 延长 30m in, 但 AUC 不受影响。五、Dapoxetine 的合成路线刷选(一 )达泊西汀的合成方法达泊西汀的合成方法按起始原料的不同 ,可分为以下 4 种。1， 以苯甲醛和丙二酸为原料 苯甲醛和丙二酸经过克脑温格尔缩合反应生成 氨基苯丙酸 (2) ,继而其氨基用甲醛还原烃化得到 3-(二甲氨基 ) -3-苯基丙酸 (3)后将其制成乙酯 4 ( Scheme 1)。 4 也可直接以肉桂酸乙酯为原料,与二甲胺通过迈克尔加成获得。然后, 4 用二 (2- 甲氧基乙氧基)氢化铝或者四氢锂铝还原得到氨基醇 (5) , 5 在氢化钠作用下与 1-氟萘反应生成达泊西汀消旋体 (6) ,最后用 L-( + ) -酒石酸拆分就可得到本品 (1)1 4, 15 ,合成路线见图 2。7CHO2C+ OHNH4OAcHONH2O HCOHHONOH3CCH3EtOHCl EtONOH3CCH3 Me(CH2)O2AlHor Lil4HONH3CCH3 FNaHONH3CH32 34 56 合2 合1合L-(+)-Tartic aid ONH3CH312， 以 3-苯基丙醇、1- 氟萘为原料 3-苯基丙醇、1- 氟萘为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物 4 , 4 经NBS 苄位溴代得到 5 ,化合物 5 与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6 , 6经 L-( + ) - 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物 1 15 ,合成路线见图 3。8OH+ F NaHDMF OONBS,AIBNcyclohexaneHN(CH3)2CH3CN ONBr1)L-(+)-tartaric acid2)NaOHONHCl(g)diethyl ether ON HCl.合3 合合2合合合合合2 3 45 67 13， 直接以手性化合物 N -Boc- ( R) - 苯基甘氨酸为原料 手性化合物 N -Boc- ( R) -苯基甘氨酸用硼烷还原得氨基醇 ( 9) , 9 和甲磺酰氯反应得甲磺酸酯(10) ,再与氰化钠反应得氰基物 (11) , 11 在酸性条件下水解同时脱去 N 上保护基 Boc 得到手性 -氨基酸 (12) , 12 用硼烷还原得羟基物 (13) , 13 经 Eschweiler2 Clarke 甲基化后生成二甲胺物 ( 14) , 14 与 1- 氟萘缩合即得到本品 15 ,合成路线见图 4。9HOONHOOCH33CH3BH3HONHOOCH33CH3MsCl MsONHOOCH33CH3NaCNCNHOOCH33CH3 HCl2O NH2HO BH3NH2HO HCOH NHOH3CCH3 NaHF 19 101 1213 14合4 合3合合合4， 以 ( R)-1-苯基 -1，3-丙二醇为原料 用对甲基苯磺酰氯对 (R ) -1-苯基 -1，3-丙二醇选择性磺酰化羟基得 15, 15 和 1-萘酚缩合得到 ( R ) -3-( 1-萘氧基 )-1-苯基丙醇 16 ( Scheme 5)。化合物 16 也可以用 (R ) -3-氯-1- 苯基丙醇和 1-萘酚缩合反应得到 (Scheme 6)。然后 16和甲磺酰氯反应生成甲磺酰化产物 17, 17 和二甲胺反应得到目标产物 16, 17 ,合成路线见图 5。10HOOHp-TsCl,poly-DMAPEATsOOH NaOHOOH OOHMsCl,DMAPTE Me2NH1ClOH+ OHNaHor aO 161516 17合5 合4合合合（二）对合成方法的评价方法 1 的起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得 ,但制备化合物 2 的收率较低 ,路线较繁琐;而选用肉桂酸乙酯虽然解决了路线繁琐的问题 ,但是其副反应较多 ,产率也相当的低 ,合成过程中需用到 MeO(CH2 ) 2O 2AlH, L i AlH4 和 NaH 等价格较贵的进口试剂 ,且这些试剂对无水条件的要求较高。方法 2 除了 3-苯基丙基溴的价格偏高外,所有原料和试剂均为常用,且均为常规反应,反应条件温和。方法 3 的原料 N - Boc-(R ) - 苯基甘氨酸不易得且价格高 ,另用到价贵不易得的硼烷和极毒品 NaCN,总的反应步骤较长 ,生产成本高 ,且不易实现工业化。11方法 4 的原料 (R ) -1- 苯基 -1，3- 丙二醇来源困难价格高 ,虽然合成步骤与方法 2 相同 ,均为 4 步 ,但原料成本远高于方法 2。综上所述 ,方法 2 具有合成路线短、 收率高、 成本低、 适合工业化生产等优点 ,是较为理想的合成路线。六、盐酸达泊西汀的合成1，合成路线文献报道的合成盐酸达泊西汀( 1)的方法较多。本方法以 3-苯丙醇( 2)、1-氟萘( 3)为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物 4 , 4 经 NBS 苄位溴代得到 5 ,化合物 5 与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6 , 6 经 L-( + ) - 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物 1 。合成路线见图。OH+ F NaHDMF OONBS,AIBNcyclohexaneHN(CH3)2CH3CN ONBr1)L-(+)-tartaric acid2)NaOHONHCl(g)diethyl ether ON HCl.合3 合合2合合合合合2 3 45 67 112与方法 1 比较, 本路线改进了制备 1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙烷( 4)的方法, 方法 1 中醚化原料为 3- 苯基丙基溴和 1- 萘酚, 因前者原料价格昂贵,本路线改用市售易得的 2 和 3 反应得到化合物 4,改进后反应时间由 18 h 缩短为 5 h,后处理避免了柱色谱分离过程, 收率由 82.5 % 提高到 92.7 %。在用 N - 溴代丁二酰亚胺 ( NB S)溴代制备 1- 溴-1- 苯基- 3-( 1- 萘氧基 )丙烷 ( 5)时, 为了减小毒性,改用环己烷代替四氯化碳; 方法 1 中此步反应会产生萘环上溴代副产物 ,现改变 NB S 的加料方式 , 并在保证偶氮二异丁腈 ( A IBN )裂解后降低反应温度,使副反应明显减少,后续反应中不需分离此副产物,简化了操作。制备 N, N - 二甲基- 1- 苯基 - 3-( 1- 萘氧基)丙胺 ( 6)时, 按方法 1 方法用乙醇作溶剂时,固液反应所需时间较长,换成乙腈后成为均相反应,反应时间由 16 h 缩短为 8 h , 并且在由 6 制备达泊西汀 ( 7)前,不需纯化产物 6 ,直接进行下一步反应 , 将原后处理方法大为简化。改进后的路线共 5 步, 原料与试剂均易得,条件温和,操作简便,消旋体收率达 61.2 %,总收率 21.0 %,更有利于工业化生产。2, 实验部分熔点采用 RY - 1 型熔点测定仪测定, 温度未经校正。 1H- NMR 谱采用 B ruker AV - 300 型核磁共振仪测定, TM S 为内标。质谱采用 A g i lent1100 ESI- M S 型质谱仪测定。 IR 谱采用 N i lcolet I m pact 410 型红外光谱仪测定,固体 KB r 压片法。所用试剂均为化学纯。2.1 1-苯基 - 3-( 1- 萘氧基)丙烷( 4) 的合成将 20.0 g ( 147 mmo l)化合物 2 溶于无水 DMF 350mL 中,搅拌, 冰浴下分批加入质量分数 60%的氢化钠 17.6 g ( 441mm o l ) , 升温至 70 ,搅拌 1 h。加入 21.68 g ( 148 mmo l)化合物 3 ,100 反应 4 h。冷却至室温, 缓慢滴加冰水( 80mL) ,搅拌 30m i n。减压蒸除溶剂 ,加 150mL 水 ,乙酸乙酯 ( 80 mL 4)提取, 合并有机层,活性炭脱色,无水硫酸钠干燥,过滤, 滤液减压浓缩得淡黄色油状液体,用乙酸乙酯 ( 10mL )溶解, 2 6 下滴加 80 mL 石油醚, 搅拌, 析出固体, 抽滤, 干燥,得 35.7 g 白色固体 ( 4 ) , 收率 92.7 % , mp36 38 (文献 18 : 收率 82.5 %, 油状物 )。 1H- NMR ( 300 MH z , CDC l 3 ) : 8.32 8.29 ( m,1H, A r-H ) , 7.81 7.78 ( m, 1H, A r-H ) , 7.52 7.18 ( m, 9H, A r- H ), 6.78 6.75 ( d, 1H, J 13=7.2Hz , A r- H ), 4.16 4.12 ( , t 2H, J = 6.2 Hz ,OCH2 ), 2.96 2.91( , t 2H, J = 7.5 Hz , PhCH2 ),2.30 2.17(m, 2H, CH2CH2O )。2.2 1-溴-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基) 丙烷( 5)的合成将 24.0 g ( 91.5mmo l )化合物 4 溶于 200mL 环己烷中, 加热至 70 ,搅拌 10 m in , 50 下分批加入 17.1 g ( 96.0 mmo l ) N - 溴代丁二酰亚胺( NBS )、0.15 g ( 0.9 mmo l ) 偶氮 二异丁腈( A IBN ) ,回流 10 h。反应液冷却至室温, 过滤,滤液减压浓缩, 加入 120mL 水, 用乙酸乙酯( 80mL 4) 萃取, 合并有机层, 水 ( 50 mL )洗。无水硫酸钠干燥 ,过滤,滤液减压浓缩 , 得 30.3 g 黄色固体( 5)。粗品未经进一步纯化, 直接用于下一步反应。2.3 N, N - 二甲基-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基 )丙胺 ( 6)的合成将 30.3 g ( 88.8mmo l )粗品 5 溶于 300mL 乙腈中 ,室温下加入质量分数 33 % 的二甲胺水溶液 24.2 g( 178mm o l )及三乙胺 9.0 g ( 89.1mm o l ),回流 8 h。反应液减压浓缩,加 3mo l/L 氢氧化钾溶液( 300mL)、 乙酸乙酯 ( 150mL 4)提取, 合并有机层, 浓缩至约 300 mL, 用 1 mo l / L 盐酸( 150mL 4)洗涤, 合并水层, 用氢氧化钾调 pH 至 11.0 12.0 ,再用乙酸乙酯( 150mL 4)提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩, 得黄色油状物( 6) 18.6 g。两步收率 66.0 % (以化合物 4 计) 。 1H- NMR ( 300 MHz , CDC l 3 ) : 8.24 8.22(m, 1H, A r - H ), 7.78 7.76(m, 1H, A r-H ), 7.497.26(m, 9 H, A r- H) , 6.66 6.64( d , 1 H, J = 7.6Hz ,A r- H ), 4.10 4.06 ( m, 1H, OCH2), 3.93 3.89 (m, 1H, OCH2 ), 3.61 3.58 ( m, 1H, Ph- CH ),2.69 2.60 ( m, 1 H, CH CH2CH2O ) , 2.31 2.27(m, 1H, CH CH2CH2O ), 2.25 s , 6H, N (CH3 ) 2 。2.4 达泊西汀( 7) 的合成将 9.0 g( 29.5mm o l )化合物 6 加入到 15mL 乙醇中, 搅拌, 加入 3.54 g ( 23.6 mmo l ) L -( + ) -酒石酸水溶液 120mL,室温搅拌 2 h。过滤,滤饼用体积分数 40 %的乙醇重结晶 3 次, 得白色固体 4.95 g , mp 95 98 (文献 2 : mp 94 96 )。将此固体加入到 3 mo l / L 氢氧化钠溶液 ( 80mL )中,乙酸乙酯( 50 mL 4) 提取, 合并有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥,过滤 , 浓缩, 得 3.2 g 淡黄色油状物( 7) ,收率 36.5 % (以消旋体 6 计 )。142.5 盐酸达泊西汀( 1) 的合成 将 3.2 g ( 10.5 mm o l)化合物 7 溶于 60 mL 无水乙醚中,室温下向反应液中通入干燥氯化氢气体, 搅拌 0.5 h , 至反应液 pH = 1.0 , 停止通气,继续搅拌 1 h。过滤, 滤饼用异丙醇- 正己烷(体积比 1: 8)重结晶,析出白色固体,抽滤,干燥,得 3.37 g 白色粉末状固体 ( 1), 收率 94.0 %, 纯度 99.3 %(HPLC 面积归一化法),mp 183 185 , 2 5D =+ 128.2(c= 1 %,甲醇);文献 19: mp 180 184 , 2 5D = + 131.7 ( c = 1 % , 甲醇 )。 1H- NMR( 300MH z , DM SO -d6 ) : 8.07 8.05( d , 1H, J =7.3Hz , A r- H ) , 7.86 7.83 ( d, 1H, J = 7.9 Hz ,A r - H ), 7.64 7.29 ( m, 9H, A r-H ) , 6.76 6.73( d , 1H, J = 7.5 Hz , A r - H ), 4.75 4.72 ( m, 1H, OCH2), 4.15 4.12(m, 1 H, OCH2 ), 3.74 3.69( , t,1H, J = 7.2 Hz , Ph-CH ), 2.87 2.83 ( m, 1 H,CH CH2CH2O), 2.62 2.58(m, 1 H, CH CH2CH2O ),2.61 s , 6H, N (CH3 ) 2 。M Sm /z : 306 M + H+。IR( KB r) : 699 , 770 , 795 , 1022 , 1101 , 1241 , 1272 ,1389 , 1458 , 1577 , 2461 , 2545 , 2887 , 3029 ,3052 cm- 115七、Dapoxetine 的生产工艺流程框图生产工艺流程框图：3-苯丙醇DMF氢化钠1-氟萘缩合反应 冷却冰水减压蒸馏提取乙酸乙酯活性炭脱色无水硫酸钠过滤 减压浓 缩乙酸乙酯石油醚抽滤溶解干燥NBS1-苯基- 3-( 1- 萘氧基)丙烷环己烷偶氮二异丁脂16回流 冷却水洗萃取无水硫酸钠干燥1-溴-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙烷过滤 减压浓缩二甲胺乙氰减压浓缩过滤回流氢氧化钠N, N - 二甲基-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙胺三乙胺乙酸乙酯减压浓缩干燥 减压浓缩提取丙胺乙醇L -( + ) -酒石酸水溶液搅拌17重结晶 水洗无水硫酸钠干燥 达泊西汀过滤浓缩干燥氯化氢气体无水乙醚重结晶过滤干燥氢氧化钠盐酸达泊西汀乙酸乙酯抽滤提取搅拌八、物料衡算经过网上调研，现以年产 800kg 为例进行物料衡算和设备选型1，总物料衡算18234 5 6 71总收率： 92.7%6.036.5%2180354.TMkg67923.54067.%kg271359.62M354kg生产 800kg 达泊西汀需苯丙醇 1515kg，氯苯 1626kg。2，对第一步反应及后处理工序进行物料衡算以每批仓物料为基准，生产一批产品所需时间约 48 小时。每批的生产能力为 ，纯度 100%计805.3324kg结合小试实验反应比例：苯丙醇的投料量： 165.3420.%kg19氟柰的投料量： 10.4610.783kg60% 的投料量： aNH.42的投料量: DMF5.50.k反应实际用去苯丙醇： 1.9.7%.30g反应实际用去氟萘： 82k生成的 量： ：HF09.3.16生成的 1 苯基-3-（1-萘氢基）丙烷： 269.3017.9kg输入输出物料衡算表：1）输出物料物料名称 出料量（kg） 体积（l） 密度（ ）3/kgcmO17.92DMF 165kg 175.70 0.9445aNH8.84OH0.79 1.008F0.74 1.1322HF 1.37kg总计 194.662）输入物料：物料名称 含量 投料量（kg） 体积（l） 密度（ ）3/kgcm20OH99.8% 10.04 1008F99.8% 10.78 1.1322aNH60% 8.84 DMF 100% 175.70 0.9445总计 194.663）三废排量：物料名称 质量 备注HF 1.37kg 碱回收DMF 160kg 回收乙酸乙酯 36.2kg 回收4）综合工序原料定额每 800kgTM 消耗定额（kg）每批消耗定额（ kg）序号名称 纯度工业品量 折纯量 工业品量 折纯量1 OH99.8% 1515 1514 10.04 10.02 F 99.8% 1626 1624 10.80 10.63 aNH60% 1333 800 8.8 5.34 DMF 100% 24750 24750 165 165产率： 17.9210%92.660438转化率： 29.1092.6421选择性： 213，设备选型反应过程所需要的设备有:反应釜、蒸发器、过滤设备、减压浓缩设备、抽滤系统、干燥器。1）反应容器的选择每次投入物料的总体积：2 3NaHDMF V=+ V20L则反应釜的容积至少为：V = V 总 /70% = 285 L根据市售反应釜的规格可选容积为 300L 的。2）其它反应设备的选择电加热反应釜厂型号 容积 内罐直径 材质 电功率 搅拌方式PJDF 电加热反应釜 300L 800mmSUS304 不锈钢 18KW 桨式多效蒸发器型号 蒸发温度 真空度 蒸发量WZS50 140170 0.050.08MPa 500kg/h真空浓缩结晶锅容积 转速 电功率3 10rpn 5.5 KW过滤器型号 过滤面积 工作压力 电功率SA-1S 0.25 1.0 MPa 1.1 KW干燥器（YZG 圆筒式真空干燥器）型号 干燥温度 容积 加热面积22YZG-S 35100 0.3 2真空抽滤系统型号 最大真空度 最大流量 功率VF-204 650mmHg 34L/min 80W九、能量衡算OH+ F NaHDMF O +HF2 3 4C9H12O C10H7F C19H18OM2=136 M3=146 M4=262由物料衡算知：每批反应化合物 2 的投料量 m 2=10.04 kg化合物 3 的投料量 m 3=10.78 kg化合物 4 的投料量 m 4=17.92 kg以 0为基准，假设室温为 20，有 Q 1 + Q2 + Q3 = Q4 + Q5 + Q6 + Q7Q1物料带入设备的热量 kJ；Q2加热机或冷却剂传给设备的热量 kJ； Q3反应过程的热效应 kJ； Q4液体或固体物料带入设备的热量 kJ；Q5消耗于提高设备本身温度的热量 kJ；Q6从设备向四周散失的热量 kJ；Q7气体或蒸汽带出设备的热量 kJ；231，Q 1 的计算Q1=Cp2m2t0 + Cp3m3t0Cp9.7.9125.2= .7/()36an kJgM3310.2039/()4a 所以 1Q=.7.+1.97.82=7.1kJ2，Q 3 的计算Q3 =Qu + Qp因为反应物均为有机物且在有机溶剂中进行 0所以 Q 3 = Qu(v)(G) - (G)()2 +()3 -(G)4(G)2 109.7n Rq qq=原 产电子转移数 n84+34烃基与苯环之间键热量校正值1=-14.7kJ/mol,校正次数 R1=1;伯烷基与羟基之间键热量校正值2=54.4 kJ/mol,校正次数 R2=1。故 ()2109.741.54.6.9/Gq kJmol化合物 3 完全燃烧时需 23 个氧原子基团 a b基本数据 23.87 218.06奈环 -25.54 -2.47氟 46.63 2.5524()32.875.46.3)2(18.062.47+.5)=5061/GqkJmol化合物 4 完全燃烧时需 46 个氧原子基团 a b基本数据 23.87 218.06苯 -42.29 0.29奈 -25.54 -2.47醚 64.09 0.084()4()323.874.925.46.09)4(218.06.92.470.8)=9/0Qc1.4(56.91.6927.0)28.7GHFrqkJmolqkJ3，Q 4 的计算41Cp97.53189.6.751= .27/()2.2.0.84an kJgMmt kJ4，Q 6 的计算电加热反应负的材质为 SUS304，容积 300L,反应锅内径 800mm，查手册知 = 3800kJ/(m 2h)换热面积 301.924Fm故 56Q=.98(-20)=1.40kJ5，Q 2 的计算25由于 Q5很小及 Q7（生成的 HF 气体没有带出设备）可忽略不计，所以：24 6135=+- Q.027.8492.136.71kJ反应过程需要加热，并且加热采用电加热方式 。电能的消耗量 2 EE5Q(=0.85.9)3601.4=0.6.8 （ KWh）十、参 考 文 献 1 REI D LR, ROBERTSON DW, THOMPSON DC . Effects of stere2 of chemistry on inhibiti on of the serot onin ( 5HT) up take carrier by LY243917 J . FASEB J , 1990, 4: A988. 2 W LAD INDER. Dapoxetine LY210448 J . D rugs R D, 2005, 6 (5) : 307 311. 3 Ortho Urology. Firstmedication developed to treat p remature ejac2ulation demonstrates imp rovement in contr ol, satisfaction and time, 2005 - 05 - 23 . 4 ANDER SSON KE, MULHALL JP, WYLLIE MG Pharmacok inetic and pharmacodynam ic featu res of dapoxet ine, a novel drug for on-dem and treatm en t of prem ature ejacu lation J. BJU Interational, 2006, 97( 2) : 311- 315. 5 OLIV IER B, CHAN TSW, PATTIJT, et al. Psychopharm acology of male rat sexual behavior: modeling hum an sexual dysfunction J . Int J Impot Res, 2006, 18( Supp l) : s14- s23. 6 WALD INGER MD. The neu rob io logical approach to prem ature ejaculation J. J Urol, 2002, 168( 6) : 2359- 2367. 7 IRA SHARLIP. Diagnos is and treatm ent of prem ature ejaculat on the physicians perspect ive J . J S ex M ed, 2005, 2 ( Supp l 2 ): S103 - S109. 8 WOLTERS JP, H ELLSTROM W JG Current concepts in ejaculatory dysfunction J. R ev Urol, 2006, 8 ( Supp l4 ) : S18- S25. 9 WALD INGER MD, BERENDSEN HHG, BLOK BFM, et a l. Prem ature ejaculation and SSR Iinduced delayed ejacu ation: the involvement of the serotonergic system J. B ehav B ra in R es, 1998, 92 ( 2) : 111 - 118. 10 CLEMENT P, BERNABE T, GENGO P, et a l. Sup raspinal site of action for the inhibition of ejaculatory reflex by dapoxetine J . Eur Urol, 2007, 51 ( 3) : 26825 - 832. 11 WYLL IE MG The era of ESSTI is slow ly approaching J . BJU Int, 2005, 96( 1 ) : 181 - 182. 12 GIULIANO F, BERNABE J, GENGO P. Effect of acute dapoxetine adm in Istration on the pudendalmoton euron reflex in an esthetized rats: comparison with paroxetine J . J Urol, 2007, 177( 1 ) : 386- 389. 13 MODI NB, DRESSER M J, SIMON M. Single and multiple dosepharmacokin etics of dapoxetine hydrochloride, a novel agent for the treatm ent of premature ejaculation J . J C lin Pharmacol, 2006, 46( 3) : 301- 309. 14 WHEELER WJ, O BANNON DD. A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reup take inhibitor and its 14C isot opomer J . J Label Compd Radiophar m, 1992, 31: 305 - 315. 15 ROBERTSON DW, THOMPSON D C, WANG DT ( Eli Lilly andCompany). 12 phenyl- 3-naphthalenyl oxy- propamines: EP, 0288188. 1988 - 10 - 26; US, 5135947 P . 1992 - 08 - 04. 16 ALT CA, ROBEY RL, VAN METER EE ( Eli Lilly and Compa ny). Intermediates to 1-phenyl-3- naphthalenyl oxy- propanamines: US, 5292962 P . 1994 - 03 - 08. 17 LIVNIE, SATTERLEEW, ROB