离子通道与心律失常1

心肌离子通道与心律失常(ion channels in myocardium and arrhythmia)西安交通大学医学院病理生理学科邓秀玲邓秀玲 第一节 心肌的离子通道离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具有亲水性孔道的特殊蛋白质，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。一 . 离子通道的概念及特征离子通道具有两大特征 :离子选择性： 指每种通道对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子则不易或不能通过。包括离子大小选择性及电荷选择性。 门控特性： 指引起通道开放与关闭的条件。Components of Cell MembraneBiophysical StructureK+ channel pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 1998)Na+K+Gated Ion ChannelsExtracellular(i.e. ground)Intracellular(negative voltagewith respect to ground)二 . 离子通道的分类(一 ) 非门控离子通道 通道没有门控，始终处于开通道没有门控，始终处于开放状态，离子可随时进出细胞。放状态，离子可随时进出细胞。 (二 ) 电压门控离子通道 （ voltage-gated ion channels） 通道的开启与关闭受膜电位的变化决定，具有电压依赖性 (voltage-dependent)， 并与电位变化的时间有关 (time-dependent) 。根据离子通道门控特性的不同分类：(三 ) 配体门控离子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。(四 ) 机械门控离子通道 (mechanically-gated ion channels) 由机械牵拉激活的离子通道。（五）其他门控离子通道 细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道等。根据离子通道离子选择性的不同分类：(一一 )钠通道钠通道 (sodium channels) 存在于快反应心肌细胞膜，开放时选择性允许 Na+内流。 其特征是：（ 1）电压依赖性 去极化达到一定水平时被激活，通道开放产生内向钠电流（ INa）， 当达到最大效应后，失活关闭。（ 2）激活和失活速度快 前者 1ms, 后者 10ms内完成。三 . 心肌电生理特性的相关离子通道根据 电压依赖性和 对 TTX的敏感性不同分为：快（瞬时）钠通道： 参与 AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道： 参与 AP 2期平台的形成。 心肌电压门控钙通道有两种亚型： L-型 (long-lasting)： 广泛存在于所有心肌细胞膜。激活电压高、电流较大、持续时间长，可被 DHPs和 Mn2+阻滞。直接参与 窦房结、房室结窦房结、房室结 0期去极化期去极化 ，心房和心室肌的收缩 ， 维持心房肌、心室肌 2期平台。T-型 (transient type)： 存在于 窦房结、房室结，窦房结、房室结，激活电压低，电流微弱 (tiny) 而短暂 (transient) ， 可被 Ni2+和 miberfradil阻滞 。 参与 窦房结窦房结 舒张去极化 的的后后 2/3部分。部分。2. 受体调控钙通道受体调控钙通道 存在于细胞器 ， 是 细胞内贮存 钙释放进入胞浆的途径 。(1) Ryanodine受体钙释放通道 经 ICa-L 通道内流的 Ca2+可触发心肌肌浆网上的 RyR2释放 贮存 钙，引起心肌收缩 。 (2) IP3受体通道 在心脏， IP3R1与药物和激素引起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流 。(三三 ) 钾通道钾通道 (potassium channels) 是广泛存在、种类最多、作用最复杂的一类通道。1. 电压门控钾离子通道(1) 瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels) 其电流为 IA或 Ito1。 在去极化明显时激活， 产生外向电流无整流特性， 参与动作电位 1相复极过程。 特点是激活迅速、失活快，可被 4-AP特异性阻滞。 Ito1通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不同部位有差别。(2) 延迟整流钾通道 (delayed rectifier K+ channels) 其电流为 IK。 在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关，在决定 APD中起重要作用。心肌 IK有 3种成分：慢激活延迟整流钾电流（ IKs） 激活时间 3s， 可被 Chromol 293B特异性阻滞。 Iks在心脏不同部位都有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。 Iks与IKr为心肌细胞 AP复极 3期的主要离子流。 克隆的基因 KvLQT1及 minK共同表达产生的电流具有 IKs的特性。快激活延迟整流钾电流（ IKr） 激活时间 150ms，可被 类抗心律失常药阻滞，使 APD延长。克隆的基因 HERG及 minK或 MirP-1共同表达出的电流认为是IKr。 超快激活延迟整流钾电流（ IKur） 激活快（仅 50 ms）， 该电流 在调控人心房复极中起重要作用 ，与房性心律失常的发生有密切关系。克隆的 Kv1.5通道与人心房 IKur 相同。(3) 内向整流钾通道 (inward rectifier K+ channels， Kir channel) 其电流为 IK1。该通道对 K+选择性很高，依赖于细胞外 K+的存在，开放程度受膜电位影响（ 超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱小的外向电流 ）， 可被 Ba2+阻滞 。 IK1参与快反应细胞动作电位的 3相复极，但主要维持 4相静息电位 。细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之为内向整流（即外向 K+电流幅度不随除极膜电位增大而增大，反而随膜电位增加而减小）。Voltage-Dependent IK1-40-110 mV3 nA100 msFrom Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41ControlBa2+ 2 mMmV-110 -90 -70 -50 -30Current (pA/pF)-30-20-10010I-V relationship of IK1 in dog ventricular myocytes(4) 起搏通道 (pacemaker channels) 其电流为 If， 由 K+和 Na+共同携带。 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流 之一。 Adr激活 If而 Ach抑制 If。 2. 配体门控钾离子通道(1)乙酰胆碱激活的钾通道 (acetylcholine-activated K+ channels)： 其电流为 IK(Ach) ，具内向整流特性。该通道存在于窦房结、 心房肌、 房室结、浦肯野纤维和心室肌细胞， Ach激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用。 （ 2） ATP敏感性钾通道 (ATP-sensitive K+ channels)： 其电流为 IK(ATP) ，具内向整流特性。 KATP的激活有赖于细胞内 ATP的下降。该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂有克罗卡林、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。(四四 ) 氯通道氯通道 (chloride channels) 是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道，允许 Cl-、 Br-、 I-等通过。1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其电流为 ICl-Ca， 又称瞬时外向 Cl-电流。该通道的激活依赖于细胞内 Ca2+浓度的增加。心肌CaCC在膜电位 -30mV开放，使细胞外 Cl-进入细胞内，形成外向电流（ Ito2），参与复极 1期。2. 肿胀激活的氯通道 (swelling-activated chloride channel, SaCC) 其电流为 ICl-swell， 具外向整流特性。该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。3. 囊性纤维化跨膜电导调节体 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 为电压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有 cAMP参与，故称 cAMP调节的氯通道（ cAMP-regulated chloride channels），其电流为 ICl-cAMP。 该通道激活使膜电位轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由 1 受体激动刺激 ICa-L有关的动作电位时程延长。在某些情况下， ICl-swell和 ICl-cAMP于平台期激活，其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。第二节 心肌细胞的电活动一心肌细胞的分类一心肌细胞的分类1.工作心肌 ： 指心房肌、心室肌的细胞，具兴奋性、传导性 和 收缩性 ， 执行泵血功能 。2.特殊传导系统：特殊传导系统： 包括 窦房结、房室交界区（房室窦房结、房室交界区（房室结、房室束、左右束支）、浦肯野纤维，结、房室束、左右束支）、浦肯野纤维， 具 自律性 、兴奋性、传导性， 产生和传播兴奋，控制心脏活动的节律 。 二心肌细胞的跨膜电位二心肌细胞的跨膜电位细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位 。1.静息电位 （ resting potential, RP） 指静息状态下细胞膜内外的电位差。 自律细胞自律细胞 用最大舒张电位用最大舒张电位 （maximum diastolic potential, MDP） 来代表来代表 RP。窦房结细胞窦房结细胞 ： -50 -65 mV心房肌 细胞： -80 -90 mV房室结细胞房室结细胞 ： -60 -70 mV浦肯野纤维浦肯野纤维 ： -90 -95 mV心室肌 细胞： -80 -90 mV离子 电流的方向是以正 离子移动的方向来确定：正离子由胞外流向胞内称为内向电流；正离子由胞内流向胞外称为外向电流（负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜的流动而形成的。 离子 跨膜流动的机制：1. 经离子通道易化的被动转运 （主要形式）动力：电 -化学梯度；发生取决于膜对离子的电导。2. 经离子泵的主动转运3. 经离子交换的继发性主动转运Chemical gradients and currents across the resting potential+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Cl20K+150Na+10Ca2+0.0001 mMCl K+ Na+ Ca2+120 4 145 1.8 mM Ei (mV) -47 -94 +67 +130Ca2+3Na+2K+3Na+ATP静息时 K+电导 Na+电导， RP接近于 EK。IK1A A 0 mV-85 mV(-80 -90) 300 msStim.Thresholdpotential2.动作电位 （ action potential, AP）心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括去极化和复极化两个过程。 Differential APs in the Heart The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration. Atrial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration. Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart. 参数 快反应 AP 慢反应 AP产生细胞 心房肌、心室肌、 房室束房室束、左右束支、浦肯野细胞、左右束支、浦肯野细胞窦房结、房室结0期去极电流 INa ICa-L去极最大速率 200 700 V/s 115 V/s超射 +20 +40 mV 0 +20 mV阈电位 -60 -75 mV -40 -60 mV传导速度 0.5 4.0 m/s 0.02 0.05 m/s兴奋性恢复时间 3期复极后 10 50 ms 3期复极后 100ms以上4期去极电流 If Ik, ICa, If心肌细胞 AP大致可分为两类01234Five phases of ventricular AP0期 :除极期，快钠通道激活，除极期，快钠通道激活， Na内流内流 使膜电位由负转为正。使膜电位由负转为正。 Na+1期 :快速复极初期，钠通道失活和瞬时外向钾通道激活，快速复极初期，钠通道失活和瞬时外向钾通道激活， K+短暂外流使膜电位迅速下降短暂外流使膜电位迅速下降 。K+2期 :平台期，是内向电流与外向电流平衡平台期，是内向电流与外向电流平衡的结果。内向电流有的结果。内向电流有 ICa-L， INa+/Ca2+及少量慢钠通道电流；外向电流有及少量慢钠通道电流；外向电流有IK， IK1。Ca2+3期 :快速复极末期，快速复极末期， 有有 IK， IK1和生电性和生电性Na+泵电流。泵电流。K+4期 :恢复期， Na+-K+泵、泵、 Ca2+泵、泵、 Na+/Ca2+交换使细胞内外离子恢复到正常状态，交换使细胞内外离子恢复到正常状态，膜电位维持在膜电位维持在 RP水平。水平。K+Inward currentsOutward currentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKrIKsIto2ITOSCN5ADHP receptorNCX1Kir2.xKv4.X?Herg/MiRP-1KvLQT1/minKPossible cloneTT