靶向药物的不良反应及处理ppt课件

肿瘤靶向治疗的不良反应处理WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人发展中国家 530万人发达国家 470万人预计 2020年全球癌症生存者 3000万人全球年新发病率 1530万人发展中国家占 930万人（ 61）全球年死亡患者 980万人发展中国家占 670万人（ 68）恶性肿瘤流行病学现状恶性肿瘤治疗现状 2005年 45%的恶性肿瘤可以治愈：对其的贡献其中 22%是外科手术， 18%是放射治疗， 5%是化学治疗 2011年55%， 其上升的贡献全部来源于药物肿瘤治疗现状示意图恶性肿瘤治疗的里程碑突破 格列卫 （甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼 Imatinib,mesylate)-世界上 第一种 靶向肿瘤药物是一种 2-苯胺嘧啶的衍生物，是与 ATP相关的选择性 Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与 Abl激酶上的 ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（ CML），单药有效率 98%2001年 5月 10日FDA批准伊马替尼治疗 Bcr-Abl基因错位的慢 性粒细胞白血病（ CML）2002年 2月FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（ GIST） ,该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 恶性肿瘤治疗的里程碑突破间质瘤治疗前后 CT比较2000年 6月 27日 2000年 10月 4日伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究临床研究号 研究分期#患者例数无病进展存活率 *总的存活率*B2222 II 147 71% 88%S0033 400mg III 360 71% 86%S0033 800mg III 356 70% 85%EROTC 400mg III 298 67% NREROTC 800mg III 317 74% NR*存活率指的是存活率指的是 12个月时的情况个月时的情况格列卫的出现和取得的令人鼓舞的疗效，证式拉开了靶向治疗的序幕格列卫 -靶向肿瘤里程碑肿瘤靶向治疗的基本概念肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为 肿瘤药物的分子靶向治疗（ Molecular targeted therapy）药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态l细胞毒药物 : 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差l靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向药物与化疗药物的区别肿瘤分子靶向治疗策略找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA 拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等肿瘤分子靶向治疗策略 设计理想的靶向抗肿瘤药物*高特异结合*高亲合力*分子量小*稳定的 分子化学结构*与治疗对象 有生物同源性由于大部分分子靶向药物 仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更 要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短， 用综合治疗提高疗效与患者的生活质量理想的抗肿瘤靶点 是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（ DLT）和最大耐受量（ MTD） 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等 抗 EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗 Her-2的单抗：曲妥珠单抗（ Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 抗血管内皮生长因子受体（ VEGFR）的单抗贝伐单抗（ Bevacizumab）、恩度主要分子靶向药物的分类 抗 CD20的单抗：利妥昔单抗 (Rituximab) IGFR-1激酶抑制剂： NVP-AEW541 mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI-779)、 Everolimus(RAD-001) 泛素 -蛋白酶体抑制剂硼替佐米（ Bortezomib） 其他：Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶（ HDACs）抑制剂等 多靶点抑制剂：舒尼替尼（ Sunitini）索拉非尼（ Sorafinib）、拉帕替尼（ Lapatinib）、范德他尼 (Vandetanib)等 靶向治疗存在的问题一、应确定合适的评价体系和评估手段分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活质量改善二、应认识到化疗仍然是基础大多数分子靶向药物客观有效率仅有 3%5%，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联合使用 ,以达到协同增效靶向治疗存在的问题三、 应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要继续探讨四、应积极寻找预测疗效和毒性的分子标志物借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶向治疗五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒副作用存在的个体差异，积极采取对策进行预防和治疗1.皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异1.1 皮肤毒性是 EGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 发生率约为 79%88%,多表现为痤疮样皮疹、 皮肤干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理1.2 皮肤毒性同样发生于 MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多表现为皮肤脱屑 、 斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。 主要分布于躯干或四肢 ，发生率为 19%-40% EGFR TKIs相关皮肤毒性反应 I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染 II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象 III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级：预防性治疗 EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结EGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义 EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关 多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是 EGFR TKIs临床获益的标志 ,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到证实处理针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、 四环素 、甲硝唑和皮肤保湿剂2.血栓血栓较为少见但十分严重的不良反应， 脉血栓 、肺栓塞和门静脉血栓 包括深静）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌 （达 28 %）， 结直肠癌等其他 肿瘤则相对较少 处理 ：预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件， 但是也增加了出血的风险靶向治疗常见不良反应及处理3.高血压高血压是血管内皮生长 因子 （ VEGF） 抑制剂 常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高 血压发生率约为 30%靶向治疗常见不良反应及处理1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高， 应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物4.口服降压药无法控制高血压， 则应终止抗血管生成药物的使用高血压的处理4.心脏毒性靶向药物导致的心脏毒性主要包括 QT间期延长、 心肌缺血 /心肌梗死、 左心室功能障碍 /左室射血分数 （ LVEF）下降、慢性心力衰竭等1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不