重症肌无力的药物治疗

重症肌无力的药物治疗1994年 眼肌型 MG患者中 10 20可自愈， 20 30始终局限于眼外肌，其余的 50 70中，绝大多数患者可能在起病 3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型 MG。 约 2/3的患者在发病 1年内疾病严重程度达到高峰， 20左右的患者在发病 1年内出现 MG危象。 肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。 随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于 MG的治疗，目前病死率已降至 5以下。预后 预后 中国重症肌无力诊断和治疗指南 2015重症肌无力的治疗目标MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代，因此，治疗目标应该是： 使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难缓解； 预防上述症状的复发； 回归正常的社会生活。治疗MG治疗的基本指南n 治疗的主要靶器官是胸腺n 针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生 以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗） 将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法） 恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药） 对胸腺异常者行胸腺切除术治疗治疗M G胆碱酯酶抑制剂肾上腺皮质激素免疫抑制剂胸腺治疗（手术、放射）免疫球蛋白血浆置换1.抗胆碱酯酶药 可改善症状 , 不能影响病程治疗适用症： 除胆碱能危象以外的所有 MG病人。作用机制：通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量，增加乙酰胆碱结合受体的机会。副作用 :M（毒蕈碱）胆碱作用：纯属副作用，重者可以有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用 M胆碱能的拮抗剂如阿托品。N（烟碱）胆碱作用：用量适当时，对 MG起治疗作用，增加肌力；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。 腹痛 , 腹泻 , 恶心 , 呕吐 , 流涎 , 支气管分泌物增多 , 流泪 , 瞳孔缩小 &出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品 0.4mg可减轻肠管蠕动过强 &唾液过多治疗1.抗胆碱酯酶药 常用的胆碱酯酶抑制剂 :甲基硫酸新斯的明 肌肉注射，用量 1.0-1.5mg/次 ， 作用时间 30-60分钟。嗅吡 斯的明口服， 60mg/片，最大剂量 12片 /日。作用时间为 2-8小时，所以投药时间为 6-8小时，对延髓肌肉无力效果较好。 胸腺摘除术后的用量问题根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量， 3天后改服全量。治疗1.抗胆碱酯酶药胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程，在实验性自身免疫的动物尸检发现，应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以 不宜长期单独使用 。部分眼肌型患者在 2年内 1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等待自发缓解的到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗。1.抗胆碱酯酶药治疗v抗胆碱酯酶药反应较差 , 已行胸腺切除患者适用v v用药早期肌无力可能加剧 , 应住院治疗 ,剂量 &疗程个体化Cushing综合征 , 高血压 , 糖尿病 , 胃溃疡 ,白内障 , 骨质疏松 , 戒断综合征等 副作用病因治疗2.皮质类固醇治疗 适应症： 单纯眼肌型 MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型 MG病人。 作用机制： 免疫抑制和终板再生。 早期使病情加重：治疗早期， 48%的病人病情加重，其中 86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后 1-17天，持续 1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。加重机理： 直接阻滞神经肌肉接头处的传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。早期加重与其后的疗效无关。治疗肾上腺糖皮质激素 疗效 80-90%的患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果较好，疗效与病程无关。平均 1/2-60天起效，所以应当用足 60天后才能宣告无效。 用法小剂量递增疗法：已经不用大剂量递减疗法：强的松 60-80mg/日，出现连续好转后逐渐减量，于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。维持量为不引起症状恶化的最小剂量，一般为隔日 20-40 mg/日。冲击疗法：适用于已发生危象、已经插管的病例，大剂量递减无效的病例。治疗肾上腺糖皮质激素n 疗程：非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者，疗程为 2-4年。n 副作用：高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松、体重增加等。治疗肾上腺糖皮质激素 大剂量泼尼松 (开始 60-80 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔日 5-15mg/d)隔日用药可减轻副作用 , 1个月症状改善 , 数月疗效达高峰 甲基泼尼松龙冲击疗法 : 1g/d,连用 3-5d, 1-3个疗程用于反复发生危象 &大剂量泼尼松不缓解治疗 起始剂量不够 5mg-20mg 用法不当 5mg tid 未用对抗副作用药物：抑酸剂，钾剂，补钙 维持时间不够： 2周就开始减量！ 减量速度过快： 6月内减停 单纯胸腺瘤手术不能 “ 治愈 ” 重症肌无力 对副作用的过分担心：乙肝、结核、胃溃疡活动期禁止应用 对男性生殖无影响，对女性建议 30mg/d以下剂量可怀孕容易存在的问题 硫唑嘌呤 (azathioprine)2-3mg/(kg.d), 自 1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者副作用：骨髓抑制 , 易感染应定期检查血象 &肝、肾功能 , 白细胞 3109/L停用3.免疫抑制剂 病因治疗治疗 骁悉 (mycophenolate mofetil)1g, 2次 /d, 通常迟至数月起效选择性抑制 T & B淋巴细胞增生不良反应 ：腹泻 , 恶心 , 腹痛 , 发热，白细胞减少，水肿等。治疗3.免疫抑制剂治疗3.免疫抑制剂 他克莫司 (Tacrolimus)3mg/d适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的 MG患者；可与糖皮质激素早期联合使用。不良反应：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能 1次。治疗3.免疫抑制剂 环孢菌素 A(Ciclosporin A )2-4mg/(kg.d）用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的 MG患者；可与糖皮质激素早期联合使用。不良反应：肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各 1次，以及监测血压。治疗3.免疫抑制剂 环磷酰胺 (Cyclophosphamide )成人静脉滴注 400 800 mg周，或分 2次口服， 100 mg d，直至总量 10 20 g，个别患者需要服用到 30 g；用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性 MG患者及胸腺瘤伴 MG的患者；与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状。不良反应：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。治疗3.免疫抑制剂 抗 CD20单克隆抗体 (利妥昔单抗 )(美罗华 )推荐剂量为 375 mg m2体表面积，静脉滴注，每周 1次， 22 d为一疗程，共给药 4次。适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者。不良反应：发热、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。出现严重不良反应的患者应立即停止使用。 胸腺瘤手术后 复发的中老年男性 首选硫唑嘌呤 生育期女性，尤其是年幼女性，禁止应用 中国人承受剂量 100-150mg 服用 2周后检查肝功能和粒细胞（ 3%） 应用 2-3年后逐渐减停 CTX为次选，证据不如硫唑嘌呤免疫抑制剂4.血浆置换 病因治疗适应症： 改善病情急骤恶化，危象的治疗或胸腺摘除术术前准备。机理： 通过置换血浆减少血中乙酰胆碱受体抗体，作用迅速不持久，有效时间取决于抗体的半减期，多在 6-10天后症状重现。用法： 每次约 2500ml，连用平均 5次。优点 /缺点： 疗效持续数日、数月 , 安全 /费用昂贵 治疗5.免疫球蛋白 病因治疗适应症： 各种类型的危象机理： 外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体的结合功能紊乱；可能的补体调节作用。疗效： 注射后 10-15天病情好转，可持续 60天。剂量： 剂量 0.4g/(kg.d), i.v 滴注 , 连用 3-5d用于各种类型危象 , 较血浆置换简单易行副作用 : 头痛 , 感冒样症状 , 1-2d可缓解治疗抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染或大手术 (包括胸腺切除术 )后常可发生呼吸肌无力、构音障碍或吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象肌无力危象 最常见（约 1%MG患者出现）腾喜龙试验可证实维持呼吸功能 , 预防感染 , 至患者从危象中恢复 6.危象的处理治疗出现肌束震颤或毒蕈碱样反应可伴苍白 , 多汗 , 恶心 , 呕吐 , 流涎 , 腹绞痛或瞳孔缩小胆碱能危象立即停用抗胆碱酯酶药待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法 6.危象的处理抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效或加重治疗腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药 , 输液维持或改用其