[医药卫生]恶性淋巴瘤生物治疗进展2011

恶性淋巴瘤生物靶向治疗刘汉锋 广西医科大学第一附属医院肿瘤内科继化学治疗和放射治疗之后，生物治疗在恶性淋巴瘤治疗中的作用和地位正日益增强 ,并已成为其综合治疗的重要组成部分。其中生物靶向治疗的发展和 临床的应用给淋巴瘤的治疗带来了新的变革和进入了新的时代。治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗 抗 CD20单抗 抗 CD22单抗 抗 CD52单抗 抗 CD30单抗 放射免疫治疗 I131抗 CD20抗体 钇 90 抗 CD20抗体 抗血管生成治疗贝伐单抗 恩度其他靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 m-TOR抑制剂地尼白介素 IL-2R 维甲酸类淋巴瘤治疗单克隆抗体Rituxi-CD20 CD20弥漫大 B细胞淋巴瘤治疗中存在问题Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年患者死亡 3年生存预测CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%1008060402000 1 2 3 4 5 6CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)抗 CD20的单克隆抗体 CD20抗原在从前 B细胞到活化 B细胞的各个阶段都表达 ,但在正常造血干细胞、分化成熟的浆细胞及其他类型造血细胞系却未见表达 ， 且 CD20在超过 90%的 B细胞性 NHL中均有表达。因此 CD20成为肿瘤治疗的一个较好的靶点。抗 CD20 单抗Rituximab： 首个用于临床 研究最广泛、最深入作用机制 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用利妥昔单抗联合化疗改善 DLBCL患者生存R-CHOP CHOP P 值GELA研究n=399CR 76% 63% 0.00057年 OS 53% 36% 0.0004aaIPI 2-3 7年 OS 42% 28% 0.02MInT研究n=824CR 81% 67% 0.033年 OS 93% 84% 0.00013年 EFS 79% 59% 0.0001Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91 利妥昔单抗联合化疗一线治疗 DLBCL优于单用化疗GELA LNH-98.5研究的 7年随访 结果利妥昔单抗联合化疗一线治疗 DLBCL优于单用化疗DFSP=0.31osP=0.93Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-1992R-CHOP未明显提高未明显提高 MCL的总生存的总生存 患者(%)198719961976198619601975年1008060402000 5 10 15 20 25 302000 2010利妥昔单抗改善利妥昔单抗改善 FL淋巴瘤患者的生存淋巴瘤患者的生存SAKK 35/98 研究的结果 :利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治 /复发 FLGhielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 85123 4 5 6 7 1.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment009 10中位随访时间 : 9.4年1 2ProlongedStandard25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007)中位 无事件生存时间延长 11月 P = 0.0007PRIMA：一项 FL随机 III期国际协作研究：PD/SD退出研究美 罗华维 持治 疗375 mg/m2 每 8周 1次共 2年 （ N 505）观 察 （N 513）CR/CRuPR 以 1:1*的比例 进 行随机化免疫化 疗8 x美 罗华+8 x CVP or6 x CHOP or6 x FCM无治 疗 史、高度 肿 瘤 负 荷的滤 泡性淋巴瘤（ N 1217）诱导 治 疗 维 持治 疗入 组* 对诱导 后的 缓 解率、化 疗 方案和患者的地理分布 进 行分 层 。 两 组 患者均接受同等的 临 床、生物学和 CT扫 描 评 估；均接受 为 期 5年的随 访 。Salles, GA,Swymour JF,Feugier P,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(Suppl; abstr 8004)n 主要终点：n 自随机化后的无进展生存（ PFS）n 次要终点 ：n 无事件生存（ EFS）、总生存（ OS）n 至下一次抗淋巴瘤治疗的时间（ TTNLT）、至下一次化疗的时间（ TTNCT）n 维持期末的缓解率n 安全性和毒性n 生活质量（ QoL）（ FACT-G和 EORTC量表）PRIMA：研究 终 点ClinicalT: NCT00140582 中期分析 : 达到主要终点 PFS美罗华维持治疗可显著降低疾病进展风险达 50%分 层 HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64p.0001无 进 展生存期（月）美 罗华维 持治 疗N=505观 察N=51360 12 18 24 30 36无进展生存率0.201.082%66%患者数505513472 443 336 230 103 18469 411 289 195 82 15新的抗 CD20单克隆抗体Ofatumumab（ HuMax-CD20） 是一个完全人源化的单克隆 IgG1抗体，其独特靶标位于接近细胞膜的细胞外较小的一圈 CD20上。 CD20的结合几乎是发生在细胞膜上。能有效诱导rituximab抵抗的细胞和 CD20低表达的恶性 B细胞的 CDC。 n Ofatumumab 治疗：弥漫大 B细胞淋巴瘤 (DLBCL)： 单药治疗 /可与化疗结合治疗；滤泡性淋巴瘤（ FL）：单药 /与 CHOP方案联合治疗CLL 单药 /与化疗结合治疗临床研究n Hagenbeek等 I / II期临床研究对象： 40例复发难治性 FL；用法： ofatumumab 300-1000mg/周， IV。连用 4周。结果： ORR为 63%，没有发生剂量限制性毒性。美国 Anderson癌症中心 一项国际多中心 期临床试验。n 对象： 对氟达拉滨和阿伦珠单抗耐药的难治性 CLL患者(RFA组 )和氟达拉滨难治性巨块型（大于 5 cm)患者(BFR组 )的。随机入组 138例患者（ 59例 RFA,79例 BFA），其中 63%为 III/IV CLL患者。方法：所有患者接受 8周 ofatumumab诱导治疗，随后接受 4个月的维持治疗（第一周期 300mg，第 212周期是 2000mg）。结果：ORR: RFA组 58%， BFR组 47%（一个病人获得 CR）。mOS: RFA组 13.7个月， BFR组 15.4个月，mPFS: RFA组 5.7个月， BFR组 5.9个月。n Ocrelizumab 是一种完全人源化抗 CD20的单克隆抗体，与 rituximab相比，具有更高的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ ADCC）。法国 Morschhauser 一项 / 期临床研究。对象： 47例 rituximab治疗后复发的 FL患者；方法： orelizumab剂量： 200mg750 mg/m2 ，每 3周用药 8次。结果： ORR： 38%，中位 PFS： 11.4个月。1/2度毒性发生率： 74%；3/4度毒性发生率： 9%。结论：对 rituximab治疗后复发难治性 FL患者，使用 orelizumab有效。n GA101 是一种人源化的非补体结合的抗 CD20抗体，增加抗 CD20抗体诱导的 ADCC作用。对象： FL、 DLBCL、 CLL等，显示了较好的临床应用前景。 Salles等 一项 I / II期临床研究n 对象： 24例 CD20阳性的 B细胞恶性肿瘤患者。评估 12例。 9例 FL， 1例 DLBCL， 1例 CLL， 1例巨球蛋白血症。n 方法：静脉接受 GA101从 50mg 到 2000 mg，d1， d8和 d22，每三周重复一次，共 9个疗程。n 治疗剂量： 50 mg至 800mg/D，没有观察到剂量限制性毒性。n 结果： 7/12（ 58）有应答，其中 CR 3例 ， PR 4例。n 最常见的毒性为 1至 2级输液反应。n Veltuzumab（ hA20）是一种人源化抗 CD20的 IgG1单克隆抗体。 n Morschhauser等的一项 I/II期临床研究。对象：复发难治性 FL（ n=50） /B细胞淋巴瘤患者（ n=27）用法：每周给予 veltuzumab从 80-750mg/m2，共 4周。结果： FL组的 ORR值为 44%（ CR27%，中位持续时间 19.7个月），其他淋巴瘤亚型的 ORR为35%（ CR27%）。非 CD20单抗抗 CD22单抗VC2C2C2C2C2C2NCv 60% 80的 B-NHL细胞表达 CD22 v 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区 B细胞性淋巴瘤高表达 CD22 v Anti-CD22与 CD22结合后迅速内在化Epratuzumab： 人源性 IgG1抗 CD22单抗 抗 CD22单抗复发滤泡性淋巴瘤 剂量组 总有效率（ CR PR）中位 TTP 360mg/m2 43 23.7月480mg