胆汁淤积性疾病的诊治进展ppt课件

,胆汁淤积的诊断和治疗进展,1,定义和概述,病理生理状态而非疾病胆汁形成减少和/或胆汁流动障碍临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP 和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症类型肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝外胆汁淤积,2,胆汁淤积的生化指标（EASL，2009）,ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）,+,-GT 水平高于3倍正常值上限（ULN）,1.,2.,3,胆汁的形成和分泌,4,胆汁的形成和分泌,肝细胞和胆管细胞转运体,5,肝外胆汁淤积形成主要机制,6,Zollner G 12:1,肝内胆汁淤积形成主要机制,7,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,8,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布-加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）,9,胆管细胞性胆汁淤积,PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化,药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,10,肝外胆汁淤积,胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫,胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,11,最近，由荷兰Ulrich教授、美国Eric Gershwin教授等牵头，正式倡议，将PBC（原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎）,Primary Biliary Cirrhosis,Primary Biliary Cholangitis,PBC,PBC,J Hepatol , 2015,有助于缓解PBC患者的心理压力，增强战胜疾病的信心,PBC 更名,12,Changing Nomenclature for PBC: From cirrhosis to cholangitisUlrich Beuers1*, M. Eric Gershwin2, Robert G. Gish3, Pietro Invernizzi4, David E.J. Jones5, Keith Lindor6, Xiong Ma7, Ian MacKay8, Albert Pars9 , Atsushi Tanaka10, John M. Vierling11, Raoul Poupon12,Journal of Hepatology, 2015 (Accepted)Submitted to Hepatology, GUT and Gastroenterology,欧州肝病学会（EASL）Statement,13,上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率,慢性病毒性肝炎,病毒性肝炎肝硬化,酒精性肝炎,酒精性肝硬化,（%）,非酒精性脂肪肝,药物性肝病,隐源性肝硬化,混合性肝硬化,血吸虫性肝硬化,肝肿瘤,原发性胆汁性胆管炎,原发性硬化性胆管炎,自身免疫性肝炎,陆伦根，等. 上海数据，2014,14,性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异,陆伦根，等. 上海数据，2014,15,胆汁淤积的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原发性胆汁性胆管炎；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,16,胆汁淤积的结局,Bile acidsh,Bile acidsh,ApoptosisNecrosis,Fibrosis,Bile acidsCytokines, chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53,17,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,18,胆汁淤积的临床和生化表现,生化表现碱性磷酸酶升高（AKP）谷氨酰转肽酶升高（-GT）高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高,临床表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松,19,病史、体检,肝功能试验,ALP和-GT,B超、CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、内镜、经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267,20,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性胆管炎（PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征IgG4相关性胆管炎药物性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病病毒性肝炎后胆汁淤积,21,原发性胆汁性胆管炎（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,抗线粒体抗体（+）抗线粒体抗体M2、M4（+）,22,原发性硬化性胆管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性肝纤维化,23,IgG4相关性胆管炎,胆酶升高明显IgG4血清学、组织学 均 （+）线粒体抗体AMA、AMA-M2 均 （-）组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变可伴有胰腺和/或肾脏的损伤对激素治疗反应良好,24,IgG4相关性疾病,自身免疫性胰腺炎（AIP） IgG4相关性胆管炎 IgG4相关性唾液腺炎（MD ）IgG4相关性肾病 IgG4相关性垂体炎 后腹膜纤维化,肝内胆汁淤积,25,药物性胆汁淤积性肝病 (2009年EASL建议),诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP2ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组织检查并非必需（/C2）。即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(/C2)； 可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。,26,妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP),妊娠期瘙痒血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高除外其他原因的肝功能异常或瘙痒产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证,27,胆汁淤积治疗选择,去除病因和病因治疗保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死增加胆汁流动和胆汁分泌抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,28,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80,29,胆汁淤积治疗药物选择,熊去氧胆酸 (UDCA) S-腺苷蛋氨酸 糖皮质激素 其他：如核受体类药物和中药等,30,熊去氧胆酸 (UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,31,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,32,PBC: UDCA延缓纤维化进展,Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9,% 每年,33,PBC: 死亡和肝移植( 荟萃分析, 7个 对照研究, 共783 名患者),Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538,%,p=0.02,p=0.03,34,Olsson et al., Gastroenterology, 2005;129:1464,PSC: UDCA与安慰剂的生存率比较,35,PSC: 超高剂量UDCA(n=150; 28-30 mg/kg),Lindor et al., Hepatology 2009,36,S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,SAMe,促进肝细胞复制、组织再生,恢复丙氨化作用,37,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I),38,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004; 111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒,39,肝外表现的处理（EASL),瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。 口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。 疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。,40,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234,41,Fenofibrate-mediated reduction of cholestasis via PPAR,El-sisi A, et al. PPAR Res. 2013 Ghonem NS, et al. Hepatology 2014Ghonem NS, et al. Hepatology 2015,Fenofibrate,PPAR,TNF, IL-6IL-1, CYP7A1,HNF4,NF-kB,Cholestasis,Anti-Inflammation,Reduced bile Acid synthesis,42,肝外表现的处理（EASL),骨质疏松症：慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以后每年检查一次；流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效。实验证据支持使用阿仑磷酸盐或双磷酸盐 治疗骨质疏松。 脂溶性维生素缺乏：应予以预防性肠内补充维生素A、D、E、K。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广。,43,Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestasis,British Journal of Pharm