HER阳性乳腺癌赫塞汀指南ppt课件

中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,1,曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,2,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,3,Her-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,Her-2无扩增（n=52）,Her-2无扩增（n=52）,Her-2无扩增（n=52）,Her-2无扩增（n=52）,Her-2扩增（5个拷贝）,Her-2扩增（5个拷贝）,Her-2扩增（2个拷贝）,Her-2扩增（2个拷贝）,Her-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,4,Her-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Her-2药物的预测指标,预后因素（所有患者）TNM 分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2 表达淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633,5,显色原位杂交(FISH）,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,HER-2 检测方法比较,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,6,Her-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右)普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要,7,首次检测采用IHC 4,实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果5,HER-2（+）,FISH检测,首次检测采用FISH 4,实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果6,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会乳腺癌HER2检测指南专家共识,Wolff AC. et al. J Clin Oncol.2007;25:118-147乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,HER-2检测原则1, 2, 3,浸润性乳腺癌,HER2检测的标准化进程,8,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定 （1）,9,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定 （2）,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH,10,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,11,HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌的首选治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗,HER-2阳性,根据激素受体状况分类,ER和/或PR阳性HER-2阳性,ER和/或PR阳性HER-2阴性,接受过内分泌治疗 ,未接受过内分泌治疗 ,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗,绝经前,绝经后,内脏危象,考虑开始化疗,绝经前,绝经后,内脏危象,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗 或 抗雌激素治疗,芳香化酶抑制剂 或 抗雌激素治疗,考虑初始化疗,ER和PR阴性；或ER和/或PR阳性及内分泌治疗耐药；HER-2阳性,仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移,如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则试用一次内分泌治疗,是,曲妥珠单抗化疗,之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨+拉帕替尼,否,12,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,13,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin,H0648g(IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology(IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,14,时间 (月),H0648g:曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著,1.00.80.60.40.20,时间 (月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率, 40%,曲妥珠单抗+ 紫杉醇紫杉醇,7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,15,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,16,紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物,曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004),17,TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,No. at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI, 可信区间,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,18,*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点,总生存率,月,11.3,95% CI,22.8, 42.47.6, 38.1,Wilcoxonp 值*,0.048,中位 OS(月),28.517.2,发生事件,5820,An + H (n=103)An (n=31),TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,19,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）,20,曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续曲妥珠单抗还是停药?,2种可能的选择,21,2,0001,5001,0005000,010203040506070,对照组曲妥珠单抗,治疗天数,肿瘤体积 (mm3),Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠单抗停药会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长,22,体外研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,23,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,Extra et al 2006,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病进展后继续停用曲妥珠单抗,16.8,12.5, 19.4,中位随访: 24.1 月,CI, 可信区间; NR, 未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4, NR,中位 OS,月,p 值,95% CI,OS 从初始治疗开始观察,24,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS,月,p 值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,Extra et al 2006,21.3,0.0001,21.3,17.8, 29.3,OS 从疾病进展开始观察,中位随访: 24.1 月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后继续停用曲妥珠单抗,25,GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中位随访时间: 11.8 月,1.00.80.60.40.2 0,26,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76 (双侧检验 p=0.26;单侧检验 p=0.13),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.80.60.40.2 0,10,20,30,40,自第一次进展起时间 (月),OS概率,27,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）曲妥珠单抗治疗疾病进展后,28,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS概率,10,20,30,40,50,60,时间 (周),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,29,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存,0.72,P 值 (log-rank, 双侧检验),35,36,死亡,0.92 (0.58, 1.46),风险比(95% CI),NR,58.9 周,中位 OS,161,163,患者例数,时间（周）,0,10,20,30,40,50,70,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,卡培他滨,拉帕替尼 + 卡培他滨,60,80,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,30,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3）曲妥珠单抗治疗疾病进展后,31,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS,OShaughnessy,et al.ASCO 2008Blackwell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.4437,10080604020 0,无进展生存率（%）,6个月OS,随机化后时间（月）,风险患者数LL+T,5373,2142,1327,58,02,0,20,30,40,148148,32,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OS,Blackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.,10080604020 0,5,0,10,15,20,25,30,35,生存率（%）,随机化后时间（月）,6个月OS,12个月OS,风险患者数L+TL,121102,8865,6447,4328,2512,1,70%,41%,33,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,34,35,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,NCCTG 9831,1年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast InterGroup,HERA,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他赛,100 mg/m2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间, 年,DFS 获益,B-31 / N9831 ACPH,HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年,BCIRG 006 ACTH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,36,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 年,4,OS 获益,BCIRG 006 ACTH,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间, 年,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,37,HERA 研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手术 + (新)辅助化疗 + 放疗,赫赛汀 q3w x 1 年,观察组,38,2005年5月16日时观察组患者情况,1698 例患者初始分配至观察组,1354 例患者无病生存,5月16日,2005,344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469 继续留在观察组,Gianni et al 2009,39,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件458369,4年DFS72.278.6,HR0.76,95% CI0.66, 0.87,p 值0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者 (%),Gianni et al 2009,40,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,41,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC - TH不适合蒽环药物的患者可以用 TCH也可以完成化疗后开始 H辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ),42,曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,43,HERA 2008中期分析:曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设风险系数 0.80DFS 绝对值减少4.9%5-年 DFS 1-年组: 70%5-年 DFS 2-年组: 74.9%p 值 55 5050 50,心衰 %,Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005,cum, 累计发病率,00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.31.60.4,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡, n1010110000,47,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性,48,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,49,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCRpCR,59886,26614,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,50,pCR, 病理学完全缓解率; IBC, 炎性乳腺癌;AC, 多柔比星, 环磷酰胺; D 多西他赛; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇;V, 长春瑞滨; X, 卡培他滨; FEC, 5-FU, 表柔比星, 环磷酰胺; CMF, 环磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Limentani et al 2007, n=31,D + V + H (含IBC),Kelly et al 2006, n=37,AC T + H (含IBC),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,EC T + H (i含IBC),pCR (%),EC+H T (TX,T-X)+H,Untch et al 2008, n=452,51,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,52,MDACC新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95% CI(4384%)p=0.016,(n=42),pCR (%),Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007,53,曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计,HER2, 人表皮生长因子受体2; LABC, 局灶进展性乳腺癌; IHC, 免疫组织化学;FISH, 荧光素原位杂交; H, 赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后 6 mg/kg); A, 阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 环磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER2-阴性LABC(IHC 0/1+),ATq3w x 3,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,n=99,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,HER2-阳性 LABC(IHC 3+ 或FISH+),n=113,n=115,H + ATq3w x 3,H + Tq3w x 4,H q3w x 4 + CMFDays