抗结核药

第二节 抗结核药,Tuberculostatic 毛远博,结核病治疗进展20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。3050年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,抗药分类：,结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类：一线药：异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇二线药：氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卡那霉素,前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。,一 抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素）,1 合成抗结核药： 异烟肼（Isonizid） 对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride),2 抗结核抗生素：,氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素利福霉素环丝氨酸紫霉素卷曲霉素,二 代表药,异烟肼Isonizid * 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 对氨基水杨酸 利福霉素 链霉素,(一) 异烟肼Isonizid * （雷米封rimifon）,1 结构与化学名 4-吡啶甲酰肼 （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）,2 发现,1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。,代谢拮抗原理 发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸,研究-NH-CH=S基团化合物的合成,得到氨硫脲, 以其为先导物得异烟醛缩氨硫。,氨硫脲,异烟醛缩氨硫,异烟肼,作用特点, 高效、价廉 口服吸收好 分子量小，穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,抗菌机制,抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生,代谢,（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 （2）具有肝毒性乙酰肼,用途,对结核杆菌有抑制杀灭的作用 各类活动型结核病 特别适合于结核性脑膜炎单用早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病,不良反应与防治,长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状INH致Vit B6 缺乏，用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能,（二）盐酸乙胺丁醇 Ethambutolhydrochloride,1 结构和化学名,(2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐,理化性质,鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应， 生成深蓝色络合物 代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。 用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的肺结核 多与异烟肼，链霉素合用。,抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 耐药性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用不良反应 较少 长期球后视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低 定期作眼科检查,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),特点： 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,对氨基水杨酸 ( Paraaminosalicylic Acid，PAS),1. 不易透人细胞和脑脊液 ( 除脑膜炎时 )。 2. 在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争乙酰化酶，使异烟肼游离浓度增高，产生协同作用。 3. 耐药性形成缓慢，停药后可较快恢复敏感性。 4. 常与异烟肼合用，治疗各种结核病。,对氨基水杨酸,5. 不良反应发生率高(10%30%)，但毒性小。 (1) 胃肠道反应 (2) 易在尿中析出结晶损害肾脏，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。 (3) 抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。,利福霉素,大环内酰胺抗生素 由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺， （2）萘核， （3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环,抗菌谱,3. G+球菌：金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌作用 强。 4. G球菌：脑膜炎球菌、淋球菌有效。 5.高浓度对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。,对利福霉素SV结构改造得利福平,作用机制,抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP) -达到抑菌和杀菌的作用DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断RNA聚合酶(DDRP)结构中蛋白质的芳香氨基酸含两个Zn原子的酯酶,体内过程,口服吸收快、完全，食物或PAS同服可减少吸（同服需间隔812小时） 穿透力强，体内分布广 经乙酰化代谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色,临床应用,各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎胆道感染眼药水治疗砂眼、结膜炎等,不良反应,胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现，用药期间要定期检查肝功能 与异烟肼合用时发生率增加 过敏反应致畸胎作用 孕期禁用其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊恐,链霉素 ( Streptomycin ),最早应用的抗结核药。抗结核作用仅次于异烟肼和利福平。 1. 穿透力弱，不易进入细胞内及纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透过血脑屏障，对结核性脑膜炎疗效差。 2. 对浸润性肺结核、粟粒性肺结核疗效好。,链霉素 ( Streptomycin ),3.易产生耐药性，必须联合用药。 4.长期应用，应注意对第8对脑神经的毒性。5. 用于重症结核病，如结核性脑膜炎、播散性结核，作为联合用药的一种。,第二节 抗结核病药应用原则,1. 早期用药 (1) 早期病灶内结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感。 (2) 病灶内血流供应充分，药物易于渗入。 (3) 发病初期机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。,2. 联合用药,目的： 发挥协同作用，提高疗效。 减少每种药物用量，降低毒性。 延缓耐药性，杀灭耐药菌。 采用二联、三联或四联。,常用三联,严重肺结核病如粟粒性结核、结核性脑膜炎宜采用三联或四联:异烟肼 + 利福平 + 乙胺丁醇异烟肼 + 乙胺丁醇 + 链霉素异烟肼 + 链霉素 +对氨基水杨酸,3. 全程规律合理用药,结核杆菌可长期处于静止状态，需要长期规律用药，使细菌在浸润生长期被抑制或杀灭，避免复发。 1.长期疗法(1)强化治疗期，约需3个月，选用强效药联合，二联、三联或四联，尽快控制症状，使痰菌转