PARADIGM-HF开启心衰治疗新时代的里程碑研究-20171101---副本-(1)

诺欣妥 心衰治疗新突破,浙一医院心内科 姜文军,by Braunwald on JACC: Heart Failure 2013,“在过去的半个世纪，心血管疾病(CVD)预防、诊断和管理进步明显，发达国家CVD死亡降低了2/3，急性冠脉综合征(ACS)、瓣膜和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低。只有心衰领域是个例外”,Braunwald E. JACC Heart Fail. 2013 Feb;1(1)1-20.,心衰：CVD领域尚未被征服的“挑战”,CDC : Recent Trends in Heart Failure-related Mortality: United States, 20002014/nchs/products/databriefs/db231.htm,CDC报告：随着近年来循证治疗的广泛应用，心衰死亡风险呈缓慢下降趋势,心衰：疾病负担严重，亟待管理,Benjamin EJ, et al. Circulation. 2017 Mar 7;135(10):e146-e603.,NHANES 2011-2014年间数据显示：美国20岁的成年人中，约650万患有心衰预计2012-2030年间，心衰患病率将增加46%，即18岁以上人群中，约800万患有心衰,20岁人群心衰患病率(%)*,心衰住院后患者死亡率(%)#,*: 数据来源于NHANES 2011-2014#: 数据来源于NHLBI ARIC研究,AHA 心脏病与卒中统计数据(2017版),心衰患病率高,心衰死亡率高,慢性心衰的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变：从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂,心衰治疗策略几经变迁，当前处于神经内分泌阶段,认为心衰是心肌收缩力减弱的结果治疗的核心为洋地黄强心药及利尿剂,显示心衰时心脏前后负荷压力、容量及阻力的变化治疗核心增加为血管扩张剂及非洋地黄正性肌力药物,认识到心衰时交感神经和副交感神经特别是RAS系统的作用认识到心衰的本质是心室重塑、神经内分泌的过度代偿和持续存在将成为预后的不利因素治疗的核心以ACEI、受体阻滞剂等神经内分泌拮抗剂为主,慢性收缩性心力衰竭治疗新视野. 薛松维. 大会论文集: 154-156.中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.,20世纪70年代以前,神经内分泌阶段,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014：,1.McMurray JJ. N EnglJ Med. 2010;362:228382.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:37073.Krum A, Abraham WT. Lancet. 2009;373:94155,RAAS和交感神经系统过度激活促进心衰的发生发展,ACEI*,受体阻滞剂*,MRA*,ARB*,(4.5%ARR平均随访41.4 个月) SOLVD研究1,2,(5.5%ARR平均随访1.3 年) CIBIS-II研究3,(11.0%ARR平均随访24 个月)RALES研究4,(3.0%ARR中位随访33.7个月)CHARM-Alternative研究5,16%,34%,30%,17%,相对死亡风险降低值(vs安慰剂),在引入金三角治疗方案后，慢性HF的生存率有所提高1但死亡率仍处于高水平约50%的患者在诊断后5年内死亡68,*基于研究当时的标准治疗(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACEI治疗)。各项试验之间的患者人群是不同的，故而不能将相对风险降低进行直接比较。SOLVD、CIBIS-II和RALES纳入了LVEF35%的慢性心衰患者。CHARM-Alternative纳入了LVEF40%的慢性心衰患者,ARR:绝对风险降低值；ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；ARB:血管紧张素受体拮抗剂；MRA:醛固酮受体拮抗剂,1.McMurray JJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847; 2.SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293302;3.CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913; 4.Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-17; .,5.Granger CB, et al. Lancet. 2003;362:7726;6.Go AS, et al. Circulation. 2014;129:e28-e2927;7.Yancy et al. Circulation. 2013;128:e240327; 8.Levy D, et al. N Engl J Med.2002;347:1397402,心衰：在现有的标准药物治疗下，死亡率仍居高不降,NPs发挥多种可能对心衰患者有益的作用，有望成为心衰的新的治疗靶点,除了排钠的作用,3 利钠肽在心衰的发生发展中还发挥其他作用:,心衰的发生发展中，NPs的释放被认为是对抗RAAS和SNS作用的生理代偿机制12 研究人员提出假设：HF是一种“NP缺乏状态” ，虽然后续增加外源性NP的尝试均未能成功13,1980s，利钠肽(NPs)被发现，其在心衰的发生发展中发挥重要作用,深入了解参与电解质与体液的稳态平衡的因素1,2,1980s,扩血管35,利尿3,醛固酮3,肾素3,成纤维细胞增殖57,心肌细胞增生肥大3,810,动脉僵硬度5,交感神经系统活性3,加压素3,血管阻力11,肺动脉压11,肺毛细血管楔压11,右房压力11,1.de Bold et al. Life Sci 1981;28:8994; 2.Maekawa et al. Bioch Biophys Res Commum1988;157:41016; 3. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;3218; 4. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:40808; 5. Langenickel 168:86370,研究显示，在心衰患者中采用外源性给予NPs的治疗方法，较安慰剂无明显获益,深入了解参与电解质与体液的稳态平衡的因素1,2,随后的临床试验表明：在标准化治疗的前提下，在急性心衰患者中采用外源性给予NPs的治疗方法，较安慰剂无明显获益1,安慰剂(n=3,413),奈西利肽(n=3,423),因心衰死亡或再住院,12,10,8,6,4,2,0,患者 (%),95% Cl: 0.7; 2.1 to 0.7,9.4,10.1,p=0.31,42.1,明显或重度呼吸困难者 (%),奈西立肽(n=3,416),安慰剂(n=3,398),安慰剂(n=3,444),奈西立肽(n=3,371),6 小时,24 小时,44.5,68.2,66.1,p=0.007,p=0.03,1980s,采用其他方式来调节NP系统可能是有效的心衰治疗策略,CI=置信区间,1. OConnor et al. N Engl J Med 2011;365:32432. Minguet et al. Expert Opin Pharmacother 2015;16:43546,医生推测：外源性的NPs获益不明显，部分原因在于心血管疾病患者中，大部分NPs被脑啡肽酶降解2,鉴于NEP在动物中的生物学作用及其底物的多样性，NEP可能对人体发挥重要的生理作用,早在1974年，脑啡肽酶(NEP)被发现，其可降解多种肽类，包括利钠肽,尝试更好的理解酶类如何参与病理生理过程1,NEP的分子结构2,1974,1970s早期，NEP被发现1,临床前研究发现，NEP可以降解多种肽类，包括：35,1. Kerr 243:1837,1.Langenickel H, Dole WP. DrugDiscovery Today:Ther Strateg. 2012;9:e131e135 2.von Lueder TG, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:594605 3.McKie PM, Burnett JC Jr. Mayo Clin Proc.2005;80:102936 4.Potter LR. FEBS J 2011;278:180817,5.Kim HN, Januzzi JL Jr. Circulation 2011;123:2015196.Levin ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med.1998;339:3218,脑啡肽酶水解利钠肽使利钠肽失去对心衰患者的有益作用,脑啡肽酶水解三种利钠肽：ANP、BNP和CNP脑啡肽酶并不水解NT-proBNP1NT-proBNP仍是脑啡肽酶抑制期间治疗作用和预后的一种有效的生物标志物1,1990s早期发现，抑制NEP可以升高心衰患者的NP水平,调节NP系统或是治疗心衰的有效途径,单剂量candoxatri (坎沙曲) 升高慢性心衰患者的ANP以及BNP水平,抑制NEP来提高NP水平(不同于给予外源性NPs)或能使心衰患者获益2，若作为临床策略成功推行，可能改善患者症状,坎沙曲剂量,治疗前,血浆 BNP (pmol/L),血浆 ANP (pmol/L),50,40,30,20,10,0,100,80,60,40,20,0,0 mg,10 mg,50 mg,200 mg,坎沙曲剂量,*,*,*,*,*,*,1990s早期,治疗后,0 mg,10 mg,50 mg,200 mg,一项四向交叉研究：纳入7例慢性心衰 NYHA II-III患者(平均65岁)，给予单一剂量的坎沙曲(10,50,200mg)或安慰剂治疗,*p APP NEP or DPP-4,2002,活性缓激肽,无活性缓激肽,奥马曲来抑制 ACE, APP 和NEP,ACEI抑制 ACE,1. Packer et al. Circulation 2002;106:92062. Fryer et al. Br J Pharmacol 2008;153:94755,APP=氨基肽酶P；DPP-4=二肽酶-4,2003年，诺华申请第一种ARNi的专利,血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂,诺欣妥,诺欣妥 的3D结构,Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:40114Langenickel 53:275-6,诺欣妥是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物:1,2，沙库巴曲进入体内后迅速代谢成有活性NEPiLBQ657,与ACEI相反，ARB不抑制缓激肽的降解，以一种ARB取代奥马曲拉中的ACEI是否可以降低血管性水肿的发生风险呢？,NEPI与RASS阻断剂(AT1R阻断剂)联合，而不是与ACEI联合能有效降低HFpEF患者血管性水肿的风险,活性缓激肽,奥马曲拉抑制ACE, APP and NEP3,无活性缓激肽,2006年，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)诺欣妥问世,诺欣妥的临床研发项目吸取了奥马曲拉的研发失败的经验:诺欣妥 BID (而不是每日1次)确保24小时抑制剂 AT1R 和 NEP1,2诺欣妥 是将 NEP抑制剂与AT1R阻断剂进行联合，而不是与ACE抑制剂联合 (i.e. 奥马曲拉), 因此降低血管性水肿的风险2,采用诺欣妥同时抑制NEP和AT1R，给心衰患者带来获益的同时，无显著的安全性问题,诺欣妥在心衰领域的临床研发项目被开启,NEPI与RASS阻断剂(AT1R阻断剂)联合，而不是与ACEI联合，能有效降低HFpEF患者血管性水肿的风险,2012,1. Fryer et al. Br J Pharmacol 2008;153:94755;2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:81725;3. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:40114; 4. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:106273,与AT1R阻断剂单独使用相比，诺欣妥显著降低表示心脏压力和损伤的的生物学标记物的水平，提示它可以给心衰患者带来获益,2012年的Phase II研究(PARAMOUNT)显示：诺欣妥在HFpEF患者中显示出获益,NEPI与RASS阻断剂(AT1R阻断剂)联合，而不是与ACEI联合，能有效降低HFpEF患者血管性水肿的风险,第4,12和36周的 NT-proBNP水平1,基线,第12和36周的 hs-TnT水平2,2012,NT-proBNP (pg/mL),hs-TnT g/L (几何平均值),p=0.005,第 4周,第 12周,第36周,0,5,10,15,20,25,30,35,40,随访周数,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,*,0,p=0.05,p=0.03,0.011,0.010,0.012,基线,12 周,36 周,0.019,0.018,0.017,0.016,0.015,0.014,0.013,0,Phase II研究显示：第一种ARNI药物诺欣妥 BID较缬沙坦显著降低HFpEF患者的NT-proBNP和hs-TnT 1,2,1. Solomon et al. Lancet 2012;380:138795; 2. Jhund et al. Circulation 2014;7:9539,NT-proBNP =氮末端B型-利钠肽；hs-TnT=高敏肌钙蛋白T,PARADIGM-HF研究：HFrEF患者中规模最大研究,CHARM-Added =坎地沙坦治疗心力衰竭：降低死亡率和发病率评价(CHARM)-Added试验; CV =心血管; EMPHASIS-HF =依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究; HEAAL =血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦心衰终点评价; MRA =盐皮质激素受体拮抗剂; PARADIGM-HF =前瞻性比较ARNI与ACEI对全球心力衰竭死亡率和发病率的影响试验; RAFT =再同步化/ 除颤治疗非卧床心力衰竭患者试验; SHIFT =收缩期心力衰竭用If抑制剂伊伐布雷定治疗试验; SOLVD-T =左心室功能不全治疗性试验,CHARM-Added,PARADIGM-HF,EMPHASIS-HF,患者人数,招募时间,1986-1989,1999-2001,2001-2005,2003-2009,2006-2009,2006-2010,2009-2013,1.McMurray JJ, et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:81725; 2 SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293302; 3. McMurray JJ, CHARM Investigators. Lancet 2003;362:767771; 4. Konstam MA, HEAAL Investigators. Lancet 2009;374:18401848;5 Tang AS, RAFT Investigators. N Engl J Med. 2010;363:23852395;,6. Swedberg K, et al. SHIFT Investigators. Lancet2010;376:87585;7. Zannad F, EMPHASIS-HF Study Group. N Engl J Med2011;364:1121,PARADIGM-HF研究简介,McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-73,47 个国家 985 个中心 353 例患者8,442 例患者,PARADIGM-HF 主要入选标准和排除标准,慢性心衰 NYHA IIIV级 LVEF 40%*BNP (或 NT-proBNP) 水平:150 (或 600 pg/mL), 或100 (或 400 pg/mL)，12个月内HFrEF心衰住院ACEI或ARB，受体阻滞剂治疗4 周所有患者考虑使用醛固酮拮抗剂(使用稳定剂量治疗4 周),*改为:射血分数35%ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂; ARB=血管紧张素受体阻滞剂; BNP=B型利钠肽; eGFR=估算的肾小球滤过率; LVEF=左室射血分数; NYHA=纽约心脏协会; NT-proBNP=N末端B型利钠肽前体; PCI=经皮冠状动脉介入治疗; SBP=收缩压,神经性水肿史筛选或随机化时eGFR 5.2 mmol/L或依那普利或诺欣妥导入期结束5.4 mmol/L需要ACEI和ARBs治疗症状性低血压, 筛选时SBP 100 mmHg,或依那普利倒入结束，随机化时SBP 95 mmHg 急性失代偿性心衰严重的肺病史筛选时3个月内有急性冠状动脉综合症，卒中，短暂性脑缺血发作，心脏，颈动脉或其他主要心血管手术，PCI，或颈动脉血管成形术,主要排除标准,主要入选标准,McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:106273,McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,基线特征 入选患者合并症,ICD=埋藏式心脏复律除颤器; CRT=心脏再同步化治疗,McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,基线特征 大部分患者都在接受标准治疗,2周,12 周,24周,中位随访27个月,诺欣妥 200 mg BID(N=4,209),依那普利* 10 mg BID(N=4,233),1:1 随机化,双盲治疗期,单盲导入期,*对于接受ARBs或低剂量ACEI治疗的患者，在接受依那普利5 mg BID (10 mg TDD)治疗12周后，以依那普利10 mg BID (20 mg TDD)作为起始导入治疗剂量；ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂; ARB=血管紧张素受体拮抗剂; BID=一天两次; LVEF=左室射血分数; NYHA=纽约心脏协会; TDD=日总剂量,PARADIGM-HF研究方法,纳入8400例NYHA IIIV级，收缩功能障碍的慢性心衰患者 (LVEF 40%) 2,3,McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:81725; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004;Sacubitril/Valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017.,停用既往ACEI/ARB,NYHA IIV, LVEF 35%, 标准治疗,依那普利组*2.5-20 mg QDn=1285,安慰剂组* n=1284,主要终点:随访阶段的全因死亡率,随机化,SOLVD-T研究2,16%,*在心衰标准治疗的基础上；QD=每日一次,McMurray JJ, et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:81725SOLVD Investigators. N Engl J Med.1991;325:293302,依那普利是目前唯一在广泛HFrEF患者人群中能降低死亡率的ACEI类药物SOLVD-T研究显示出依那普利在NYHA I-IV级HFrEF患者中的有效性在这一广泛性HFrEF患者人群中，依那普利较安慰剂显著降低死亡风险,选择依那普利作为对照药物的依据,SOLVD-T和CONSENSUS研究显示，依那普利10 mg BID是治疗金标准 13SOLVD-T研究(轻中度症状性心衰患者)和CONSENSUS研究(重度症状性心衰患者)均证实了依那普利10 mg BID的生存获益1,2PARADIGM-HF研究中依那普利的日平均剂量(18.9 mg)高于或类似于SOLVD-T研究(16.6 mg)和CONSENSUS研究(18.4 mg)中剂量1, 2,4,CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987;316:142935; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:2933022;3. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:106273; 4. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,*Adapted from McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:106273,选择依那普利10mg BID剂量的依据,抑制脑啡肽酶生物标志物分析显示，诺欣妥 200 mg可提供约90%程度的NEP抑制1,4诺欣妥 400 mg和200 mg QD(100 mg除外)均可明显降低血压(源于其抑制NEP的作用)5为了24h持续抑制NEP，需要BID给药1,6BID给药可降低给药后低血压风险1,6,阻断AT1受体诺欣妥 200 mg BID所提供的缬沙坦暴露量与代文 160 mg BID相似，而后者是治疗心衰和心梗的推荐剂量(基于Val-HeFT研究和VALIANT研究)1-3,BID=每日两次; QD=每日一次; NEP=脑啡肽酶,McMurray JJ, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:106273;Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75; Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-1906;,4. Gu J, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:40114;5. Ruilope LM, et al. Lancet2010;375:125566;6. Packer M, et al. Circulation.2002;106:9206,诺欣妥剂量选择依据,与依那普利组相比，在诺欣妥组中观察到hsTnT(心肌损伤的生物标志物)的早期的和持续性降低hsTnT仅轻度升高，则反映出心衰疾病进展风险的升高,Packer et al. Circulation 2015;131:5461Jungbauer et al. Clin Chem Lab Med 2011;49:1899906Masson et al. Circulation 2012;125:2808,*P值表示两个治疗组之间存在显著性差异依那普利导入期结束时不进行hsTnT测定。在单盲导入期中，所有患者先接受依那普利，然后接受诺欣妥，以确保能耐受不良反应。此处所示组别是最终的随机组别hsTnT = 高敏肌钙蛋白T,诺欣妥 显著降低hsTnT的水平,0,180,360,900,1080,1260,风险比：0.80(0.73-0.87) P0.001,主要终点：心血管死亡或心衰住院,0,10,20,30,40,事件累积发生率(%),540720随机分组后时间(天),诺欣妥(n=4187) 依那普利(n=4212),PARADIGM-HF研究证实：诺欣妥进一步降低主要终点风险20%,VS.依那普利,McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004,20%,0,180,360,900,1080,1260,540720随机分组后时间(天),事件累积发生率(%),30,20,10,0,风险比：0.80(0.71-0.89) P0.001,诺欣妥(n=4187) 依那普利(n=4212),诺欣妥显著降低心血管死亡风险20%,VS.依那普利,McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004Desai et al. EurHeart J 2015; epubahead of print: DOI:10.1093/eurheartj/ehv186,20%,0,180,360,900,1080,1260,540720随机分组后时间(天),事件累积发生率(%),30,20,10,0,风险比：0.79(0.71-0.89) P0.001,21%,诺欣妥(n=4187) 依那普利(n=4212),诺欣妥显著降低心衰住院风险21%,VS.依那普利,McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004,事件累积发生率(%),30,20,10,0,诺欣妥(n=4187) 依那普利(n=4212),风险比：0.84(0.76-0.93) P0.001,16%,0,180,360,900,1080,1260,540720随机分组后时间(天),诺欣妥显著降低全因死亡风险16%,VS.依那普利,McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004,相比依那普利，诺欣妥治疗组中症状性低血压发生率更高，但因低血压停药的比例并未增加(0.9%vs. 0.7%，P=0.38),McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,诺欣妥具有良好的安全性,停用研究药物的患者(%),P=0.03,P=0.38,P=0.002,VS.依那普利,McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,诺欣妥因为不良事件停止治疗的患者更少,诺欣妥组KCCQ各项评分均优于依那普利组*,8个月时，诺欣妥组KCCQ各项评分均优于依那普利组,症状频繁,自我效能,生活质量,社会冲突,症状稳定,身体受限,症状负担,症状总评分,诺欣妥更优,依那普利更优,KCCQ 评分,P值,0.05,0.005,0.001,0.02,0.003,0.001,0.05,0.001,*存活的患者 KCCQ=卡萨斯城心肌病患者生活质量量表,Lewis et al. Circ Heart Fail 2017;10:e003430,VS.依那普利,PARADIGM-HF研究小结,在HFrEF中，与依那普利相比，诺欣妥：,McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:9931004,显著降低主要终点(心血管死亡和心衰住院)的风险20%降低心血管死亡风险20%降低心衰住院风险21%改善心衰症状和生活质量,疗效更好,安全性更佳,咳嗽、高钾血症或肾损害比例更低因不良事件而终止治疗比例更低虽低血压较多，但终止治疗的情况未增加不增加严重血管性水肿风险,“A novel drug, LCZ696, a dual inhibitor of angiotensin II receptor and neprilysin, may prove to be the first disruptive agent to the heart-failure treatment algorithm, which has remained essentially unchanged for a decade.”,“PARADIGM-HF may well represent a new threshold of hope for patients with heart failure. The beneficial results seen in PARADIGM-HF may apply to a wide spectrum of patients, even those who are currently receiving the best possible therapy.”,“创新药物，诺欣妥 ，一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可能是心衰治疗的第一个突破性药品，而此前，心衰治疗在近十年没有本质上的变化。”,“PARADIGM-HF研究为心衰患者构筑了新的希望PARADIGM-HF研究中观察到的临床获益可适用于广泛的心衰患者人群，即使是已经获得最佳治疗的心衰患者。”,对于轻中度心衰伴EF40%、利钠肽水平升高或既往12个月内因心衰住院、血钾5.2 mmol/L、eGFR30 mL/min、正接受指南推荐的药物治疗(合适剂量)的患者，可使用LCZ696代替ACEI或ARB，同时需严密监测血钾和肌酐水平(有条件的推荐，高质量证据),Moe GW, et al. Can J Cardiol. 2015 Jan;31(1):3-16.,2014年PARADIGM-HF研究一经发表，同年加拿大指南即推荐诺欣妥用于心衰的治疗,鉴于研究(PARADIGM-HF)规模之大、对照药物为治疗金标准(大剂量依那普利)、治疗获益显著，该研究将改变目前的治疗格局，ARNI或带来更大的长期生存获益,ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂; ACC=美国心脏病学会; AHA=美国心脏协会; ARB=血管紧张素受体阻滞剂; ESC=欧洲心脏病学会; HFrEF=射血分数降低的心衰; HFSA=美国心衰学会; MRA=盐皮质激素受体拮抗剂,2017 ACC/AHA/HFSA 指南更新推荐诺欣妥或ACEI或治疗HFrEF2对于NYHA II或III级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者推荐诺欣妥联合基于证据的受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗2.RCT研究(PARADIGM-HF)显示：对于合适的心衰患者，ARNI较依那普利降低CV死亡或心衰住院复合终点达20%，在死亡及心衰住院事件方面也有明显获益，不同亚组间结论一致2016 ESC 心衰指南对于经ACEI、受体阻滞剂或MRA治疗后仍有症状的HFrEF患者，可使用诺欣妥替代ACEI进行治疗1近期研究(PARADIGM-HF)证实，对于合适的心衰患者，LCZ696较依那普利降低死亡或心衰住院风险，因此，对于满足试验入选标准、在最佳治疗下仍伴心衰症状的非卧床性HFrEF患者，推荐LCZ696代替ACEI治疗,Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129200; . Yancy et al. Circulation 2017;136:e137e161,基于PARADIGM-HF研究结果，欧美指南同步对诺欣妥进行I类推荐,窦性节律QRS波时限130ms,ESC2016HFrEF治疗流程,症状性HFrEF患者,ACEI、受体阻滞剂治疗(滴定至最大可耐受循证剂量),仍有症状、LVEF35%？,是,加用MRA(滴定至最大可耐受循证剂量),是,能耐受ACEI(或ARB),窦性节律HR70bpm,使用ARNI代替ACEI,评估是否需要CRT,伊伐布雷定,如有指征，可联用上述治疗,考虑地高辛，或H-ISDN，或LVAD，或心脏移植,仍有症状?,无需其他进一步治疗，考虑减少利尿剂剂量,使用利尿剂减轻充血症状和体征,若经OMT后，LVEF35%，或有VT/VF症状史，考虑植入ICD,仍有症状、LVEF35%？,是,否,否,否,Ila级推荐,I级推荐,H-ISDN：肼屈嗪-硝酸异山梨酯； LVAD：左心室辅助装置,Ponikowski P, et al. EurHeartJ.2016May 20. pii: ehw128.,2017ACC/AHA/HFSAHFrEF C&D期治疗流程,NYHA II-III,窦律,受体阻滞剂最大耐受剂量下心率仍70bpm,伊伐布雷定(COR IIa),COR, 推荐级别；CrCl, 肌酐清除率；CRT-D, 心脏再同步治疗装置；GDMT, 指南指导的管理及治疗；ICD, 植入型心律转复除颤器；LBBB, 左束支传导阻滞；LVAD, 左心室辅助装置；NSR,正常,Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.,2017 ACC/AHA/HFSA ARNI治疗推荐,Yancy CW, et al. J Card Fail. 2017 Apr 25. pii: S1071-9164(17)30107-0,新增,2017 ACC指南,新增,新增,诺欣妥用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHA II-I