肿瘤热疗

肿瘤热疗,讲解人：内蒙古医科大附属人民医院 微创介入科-杨俊飞,肿瘤热疗定义,肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。肿瘤热疗已成为继手术、放疗、化疗和免疫疗法之后的第五大疗法，是治疗肿瘤的一种新的有效手段。,肿瘤热疗原理,肿瘤热疗（hyperthermia）的原理是利用物理方法将组织加热到能杀灭肿瘤细胞的温度（425435）持续60120分钟，达到既破坏肿瘤细胞又不损伤正常组织（正常组织细胞的温度安全界限为451）的一种方法。热疗不但对肿瘤细胞有直接的细胞毒效应，还可以增强化疗、放疗的疗效，提高机体的免疫力，抑制肿瘤的转移。,热疗分类,1、全身热疗2、区域热疗3、局部热疗,单独热疗对于放疗、化疗或手术后复发的晚期肿瘤病人，又不宜继续上述治疗者可以单独热疗进行姑息治疗；并可缓解晚期肿瘤顽固性疼痛，提高病人的生活质量。,热疗+化疗+放疗=增效,热疗治疗肿瘤的原理,热疗的细胞毒作用 热作用既可诱发细胞凋亡，又可以引起细胞坏死，造成细胞死亡。 在42度以上条件下，随着热疗温度的升高和作用时间的延长，细胞死亡率成指数性增加。 在43度以上条件下，热疗的细胞毒性作用仍然增加，杀灭癌细胞所需时间明显缩短，保持43度105分钟，肿瘤细胞存活率在万分之一以下。 在7000度时，只要0.10.25秒，即可使癌细胞形成凝固性坏死。 热疗对放疗有增敏、增效和互补作用。 有些化疗药物在热作用下，抗肿瘤作用增加。,高热杀灭癌细胞的机理 高热使癌细胞膜最先受到破坏，同时高热抑制了DNA及RNA和蛋白质的合成，使癌细胞增殖受到抑制，导致细胞死亡。 高热使癌细胞中溶酶体活性增高，酸性水解酶大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。 高热抑制了癌细胞呼吸，导致无氧糖酵解增加而引起乳酸堆积，酸度的增加又促进酶体活性增高，最终导致细胞死亡。 高热保护、激活和提高人体的免疫功能，提高机体对癌细胞的清除能力，这一点是传统的放化疗甚至手术无法比拟的。,热疗增加放疗疗效 热疗使肿瘤局部温度升高，循环加快，氧饱和度升高，氧含量增加，敏感期细胞增高，瘤体中心乏氧细胞减少，热疗本身作用与射线起着协调作用，热疗在放疗前、中、后都起作用，最好的疗效是同时进行，一般在放疗后进行，温度小于42度，时间60分钟，也可在热疗后半小时放疗。,放疗+热疗的机理 对放射线不敏感的S期细胞，对热敏感。对放射线不敏感，M期细胞对射线敏感。 缺氧，营养不良和低PH环境（酸环境）的肿瘤，对射线不敏感，但对高热敏感。 热疗干扰细胞修复，增强放疗效应。 肿瘤对高热的敏感性是一致的。而放疗因肿瘤组织等类型不同而效应不同。 肿瘤体积大者加热效果好，疗效高，放疗体积小疗效好。 热疗后可减少放疗剂量（/）和放疗次数，而不影响放疗的效应。 放疗可造成免疫抑制，热疗可激活免疫反应。,热化疗作为肿瘤综合疗法之一，就是将化疗与热疗手段相结合，科学合理的制定临床治疗计划，发挥热疗与化疗的协同作用，以期提高生存率，减轻痛苦，改善生活质量。 热疗可以扩张肿瘤组织的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药的浓度。（41度/60分钟，血ECTX增高达2倍以上），促进药物接近靶细胞，同时热疗改变细胞通透性，使化疗药物进入细胞内增多，增强化疗反应。 促进抗癌药物与癌细胞DNA的结合，如烷化剂和铂类药物，主要是与癌细胞DNA分子形成共价键，影响癌细胞DNA的复制与转录，最终导致癌细胞凋亡。,热疗增强化疗的疗效,在热的作用下药物与癌细胞DNA共价键加和作用增强，达到原有药物剂量达不到的效应。既减轻副作用，又可提高疗效。抑制癌细胞DNA损伤的修复 聚腺普二磷酸核糖聚合酶（PARP）是广泛存在于有核细胞中的多功能酶。当细胞DNA发生损伤时，PARP可作为细胞内的分子感受器，识别，结合到DNA断裂处，并被激活。激活的PARP可催化组蛋白HI、拓扑异构酶和、DNA聚合酶，RNA聚合酶、DNA连接酶、PARP自身等多种核内受体蛋白的聚ADP-核糖基化作用，传递损伤信息，引发损伤反应，最终决定细胞的命运，修复损伤或细胞凋亡。这些环节的完成需要ADP-核糖基和ATP的参与，热疗可以降低细胞内ADP和ATP的浓度，并可使PARP的活性降低50%以上，从而抑制癌细胞DNA的修复促进死亡。减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生 。,化疗后肿瘤细胞易产生多药耐药（MDR）常使化疗难以奏效而失败，研究证明MDR与P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP）高表达有关。加温合并化疗可以抑制P-gp、MRP的表达（使其变性失活），逆转肿瘤细胞的多药耐药性及诱导细胞凋亡。肿瘤内部血管的形成是肿瘤与转移瘤生长、发展的基本条件。早期的肿瘤细胞通过临近组织细胞间液来提供营养。当肿瘤或转移瘤的直径长到1-2cm时，通过微环境渗透提供的营养物质已不能满足肿瘤组织快速生长的需要，肿瘤需要建立自身的血管系统，才能进一步增长并发生转移，热疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生，血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样易突变，因而很少产生耐药，且抑制肿瘤血管形成，阻止肿瘤增长还具有放大效应。,有热增强效应的化疗药物主要有以下几种 ：,药物的细胞毒性随温度升高呈线性增加：环磷酞胺，异环磷酞胺、塞替派、氮芥;丝裂霉素，顺铂，米托葱酮等。 药物的细胞毒性在一定温度条件下增强（域温度效应） ：如阿霉素、博莱霉素和放线菌素，这类药物在体外温度超过37度时细胞毒性不发生改变，直到温度达到41-43度时才具有热增强效应。,药物的细胞毒性在41-43度之间无变化：如长春新碱和长春花碱，热效应不明显。,热疗有刺激提高免疫系统的功能,热疗后肿瘤细胞变性坏死的分解产物，可作为一种抗原，刺激机体免疫系统，产生抗肿瘤免疫反应。体温升高至40度以上时（42度以下）淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性，NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞免疫效应增强，淋巴细胞增殖能力提高，诱导外周血单核细胞（PBMC）免疫球蛋白分泌增加，促进中性粒细胞的移行和趋化作用。 热疗对骨髓保护作用 在41.8度全身热疗作用下，外周血单核细胞分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF- 。G-CSF、IL-2和IL，能直接刺激骨髓造血细胞的分化成熟等。因而热疗可以对化疗或放疗引起骨髓抑制具有保护作用。,HG-2000,无创、无痛、非介入的区域治疗方式；辅助放疗、化疗，增敏增效；显著减轻顽固性癌痛,1）临床适用范围 配合肿瘤放疗和化疗的治疗手段，用于肝癌，膀胱癌等肿瘤的辅助治疗。,临床优势 无创，无痛，非介入治疗方式，病人容易接受，临床易于开展。 高频穿透深度可达25cm，对于人体体腔内各深部肿瘤均能治疗。 高频辅助放疗、化疗增敏增效，实现1+12效应： 显著缓解顽固性癌痛，对恶性胸腹水疗效明显。,3）技术优势 采用最先进的控制软件(通过国家双软认证)，具有完善的病例管理系统及打印功能。 独具匠心的水袋设计，防止皮肤烫伤，增强高频穿透深度，利于输出功率的耦合。 最先进的“R”型变压器，精确的