李进--胃癌靶向治疗进展

,胃癌靶向治疗进展复旦大学附属肿瘤医院 李 进,为什么要发展靶向治疗？,血管内皮细胞,Proliferation,Migration,Angiogenesis:,Tubule formation,PDGF-b,VEGF,VEGFR-2,PDGFR-b,Paracrine stimulation,Differentiation,Mitochondria,Apoptosis,肿瘤细胞,PDGF,VEGF,EGF,Proliferation,Survival,Mitochondria,EGF,HIF-2,细胞核,VHL,Autocrine loop,Apoptosis,RAF,细胞核,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,分子靶向治疗主要途径,EXPAND：研究设计,主要终点；PFS (独立评估)统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EXPAND：OS和PFS,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,CXP (n=455)：中位4.4个月XP (n=449)：中位5.6个月,时间 (月),分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158,REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFS,EOC：中位11.3个月EOCP：中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013,0.0,0,6,12,24,30,36,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,18,OS,时间 (月),Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.,EOC：中位7.4个月EOCP：中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068,PFS,时间 (月),是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？,ErbB Family,EGFR,Her-2,ToGA：针对HER2阳性人群,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择,3803例患者接受筛选,810例 HER2-阳性* (22.1%),584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,时间 (月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析,HR=0.64 (0.51-0.79),中位PFS时间，月,OR=1.93(1.32-2.82),ORR, %,(n=228),(n=218),(n=228),(n=218),Data on file.,EGFR和HER2双靶点的抑制,Lapatinib：口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，双靶点抑制EGFR和HER2,1.Iqbal ASCO 2007;2.Hecht ASCO-GI 2008;3.Galsky ASCO 2009,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究设计,分层：既往 (新)辅助治疗地区 (亚洲，北美洲，其他)*主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增，N=487,主要终点：OS (PEP人群)统计学设定假设：HR=0.75中位OS：14 vs. 10.3个月双侧=5%，80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼无OS获益,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路,mTOR在信号传导中所起的作用,随机、双盲、多中心、III期研究主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、毒性,GRANITE-1：研究设计,Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,EVE+BSC：EVE 10 mg/d,安慰剂+BSC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,治疗直至疾病进展或无法接受的毒性分层因素：地区(亚洲 vs. 其他地区)、 既往化疗次数 (1 vs. 2),一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,安慰剂+BSC,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.,GRANITE-1：OS,在非选择性人群中，靶向药物一败再败,Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013,胃癌的潜在靶点,胃癌分子靶向药物的方向？,HER-2 高表达人群只有10%，还有90%的胃癌病人怎么办？,AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究,主要终点：OS次要终点：PFS, TTP, ORR, 缓解持续, 安全性, QoL, 生物标志物,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟,AVAGAST：没有达到主要终点OS,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,AVAGAST：抗血管生成疗效在不同区域获益有差异,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,PL：安慰剂,REGARD：OS有获益,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,OS （多西紫杉醇或伊立替康二线化疗）,0,6,12,18,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Docetaxel + 最佳支持,Irinotecan + 最佳支持,最佳支持,Survival,Probability,Months,Log-rankP=0.114,RAINBOW 研究,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP (2),主要研究终点 OS (FAS population),主要研究终点 OS ( PPS population),Forest plots,OS 亚组分析,次要研究终点 PFS ( FAS and PPS), Apatinib - - placebo,+ CensoredLogrank P0.0001,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,HGF/MET信号通路是下一个突破点吗？,HGF/MET通路失调与胃癌进展、不良预后相关1临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效2,Cunningham D, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4155.,试验设计本研究为期，开放标签，多中心，AMG337单药口服，每日一次或两次，包括剂量爬坡阶段和扩大阶段在确保安全的前提下，MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性,MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,Phase 3, Randomized, Double-blind, Multicenter, Placebo-controlled Trial of Rilotumumab Plus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine as First-line Therapy in Patients with Advanced MET-positive Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: RILOMET-1 Study,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,RILOMET-1：Rilotumumab一线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡，化疗十个周期后单抗继续维持治疗主要终点：OS次要终点：PFS，ORR和安全性,PL：安慰剂,Overall Survival,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,OS: Subgroup Analysis,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,OS and MET Expression,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,Progression-Free Survival,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,Response Rate,Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting,PD-L1/PD-1Pathway,Regulator in tumor immunology（Dotti, G. et al Blocking PD-1 in cancer immunotherapy. Blood 114(8), 1457-8.）,复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG 0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移,a PD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物24周和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗,Pembro10mg/kg Q2W,CR,筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲 ，20例来自其他国家治疗：10 mg/kg IV Q2W疗效评估：根据RECIST v1.1标准每8周评估一次,PR 或SD,确认PD b,允许停止治疗c,治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受,停止治疗,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI, oral, Ab 3,KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab治疗晚期胃癌,总缓解率（RECIST v1.1）,a 经中心评估的基线状态时具有可测量病灶患者b 所有缓解均被确认C 第一次CT扫描评估前因临床进展而停止治疗的