化疗方案的选择及并发症的处理

妇科恶性肿瘤化疗方案的选择及并发症的处理,前 言,前言,肿瘤化疗是肿瘤的三大治疗方法之一，是唯一的全身性治疗方法绝大多数的妇科恶性肿瘤对于化疗敏感或比较敏感，化疗是妇科肿瘤临床常用的治疗方法,前言,临床常用的抗肿瘤药物主要为细胞毒性药物。这类药物主要是作用于处在细胞增殖周期的某个时相或各个时相细胞，通过影响DNA的复制，RNA的转录，或蛋白质的合成等环节达到抑制细胞增殖的目的,细胞增殖周期,G1期DNA合成前期S 期 DAN合成期G2期DNA合成后期M 期有丝分裂期,细胞增殖周期,正常细胞与肿瘤细胞具有同样的细胞增殖周期肿瘤细胞增殖周期的调节异常，造成细胞的失控性生长,细胞毒化疗药物的特点,细胞毒化疗药物相对选择性的作用于肿瘤细胞生物治疗窗，或称治疗指数（治疗指数疗效/毒性的出现）较小化疗在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对于体内处于增殖过程的正常细胞造成损害,化疗的基本条件,化疗的基本条件,肿瘤的生物学性质患者接受化疗的条件和耐受性可能达到疗效,肿瘤的特性,化疗应严格的限制在获得了恶性肿瘤的病理学诊断之后开始评估肿瘤的生长速度。对于生长缓慢的交界性肿瘤，不需要化疗评价肿瘤的范围、临床期别、以及对化疗的敏感性，对于一些临床期别很早的患者不需要化疗,患者及治疗的条件,患者年龄，一般的健康状态，以及既往的疾病史患者的情感、社会、以及经济状况患者以往的化疗情况史治疗机构对于化疗不良反应的监测和治疗能力,化疗可能的效果,通过化疗能够治愈的肿瘤化疗能够改善肿瘤的生存期化疗可以使肿瘤得到某种程度的缓解对于化疗几乎没有反应,妇科肿瘤常用的化疗药物,根据其化学来源,烷化剂抗代谢药抗生素激素类植物碱类其它类,根据对细胞增殖周期的作用,细胞周期非特异性药物在大分子的水平直接破坏DNA的双链，杀伤处于各种增殖状态的细胞。对肿瘤细胞的作用较强而快，其杀伤的作用随着剂量的增加而增加细胞周期特异性药物在小分子的水平阻断DNA的合成，进而影响RNA的转录与蛋白质的合成，杀伤处在某个特定增殖时相的细胞,根据药物作用的分子靶点,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物影响蛋白质合成的药物其它药物,妇科肿瘤常用的化疗药物分类 药物 常用的妇科肿瘤烷化剂 环磷酰胺 卵巢上皮癌，滋养细胞肿瘤 异环磷酰胺 卵巢上皮癌，子宫肉瘤 马法兰 卵巢上皮癌抗代谢药 5-FU 宫颈癌，滋养细胞肿瘤 MTX 滋养细胞肿瘤 健择 卵巢上皮癌，子宫肉瘤 宫颈癌抗生素 表阿霉素 子宫内膜癌，子宫肉瘤, 卵巢上皮癌 更生霉素 滋养细胞肿瘤 平阳霉素 卵巢生殖细胞肿瘤植物碱 紫杉醇 卵巢上皮癌 VP16 卵巢生殖细胞肿瘤，滋养细胞肿瘤 长春新(花)碱 卵巢生殖细胞肿瘤，滋养细胞肿瘤 拓扑替康 卵巢上皮癌其它 顺铂 卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤， 宫颈癌，子宫内膜癌，子宫肉瘤等 卡铂 同顺铂 草酸铂 卵巢上皮癌,妇科肿瘤化疗方案的选择,卵巢上皮癌,一线化疗方案： TP/ TC PC 2014NCCN指南：推荐首选：腹腔化疗（IP）+静脉化疗（IV）方案D1:紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注3h或 24hD2：顺铂75-100mg /m2腹腔化疗（紫杉醇后）D8：紫杉醇60mg/m2腹腔化疗 每三周一疗程，共6疗程,卵巢生殖细胞肿瘤,PEB/ PVB化疗的实施,宫颈癌,同步放化疗(Concurrent chemorediation) DDP(耐药时可选紫杉醇，慎用卡铂) PF,宫颈癌(2014NCCN),晚期或复发性宫颈癌（先期化疗） 一线联合化疗TP / TC和顺铂/托泊替康 FDA已批准顺铂/托泊替康用于治疗晚期宫颈癌,但是顺铂/紫杉醇或卡铂/紫杉醇方案毒性更低，用药也更方便，已成为最广泛应用于转移或复发宫颈癌的化疗方案单药顺铂是最有效的化疗单药 DDP,Taxol， Topotecan,子宫内膜癌治疗,手术治疗最主要的治疗方法放射治疗最主要的辅助治疗方法化学治疗用于晚期患者（GOG122证明，与全腹腔放疗联合治疗III、IV期患者可以改善无疾病进展和总生存期）孕激素治疗用于晚期患者和要求保留生育功能的年轻患者,子宫内膜癌,化疗适应症:2014NCCN复发、转移或高危患者的全身治疗 1.子宫内膜样癌全面分期术与否的 IIIA以上的病例(腹腔冲洗液阳性除外)； 复发病例(无放疗史的单纯阴道残端复发除外) 2.子宫内膜浆乳或透明细胞癌(除外息肉型IA除外)需权衡疗效与副反应,化疗方案:推荐多药联合方案。包括：卡铂/紫杉醇，顺铂/多柔比星，顺铂/多柔比星/紫杉醇（因为毒性较大未被广泛使用），卡铂/多西他赛，异环磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤，1类证据），顺铂/异环磷酰胺（用于癌肉瘤)单药如顺铂、卡铂、多柔比星、脂质体阿霉素、紫杉醇、拓扑替康、贝伐单抗、替西罗莫司，多烯紫杉醇（2B级证据）、异环磷酰胺（用于癌肉瘤）等如果有使用紫杉醇的禁忌症，可使用多烯紫杉醇。当患者接受细胞毒性药物化疗后肿瘤仍进展可考虑使用贝伐单抗,化疗的不良反应和分级,化疗的不良反应,化疗的治疗作用抗肿瘤药物所具有的杀伤肿瘤细胞的作用化疗的不良反应化疗对于人体某些正常组织和器官细胞产生的伤害作用,化疗的不良反应,副反应(side reaction)毒性反应(toxic reaction)后效应(after effect)特殊反应(unusual reaction),化疗不良反应的分类,世界卫生组织（WHO）分类急性毒性和亚急性毒性、慢性毒性、后期毒性临床分类立即反应、早期反应、近期反应、迟发反应器官分类造血器官、胃肠道、肝、肾和泌尿系、肺、心脏、神经系统、皮肤等转归分类可逆性和非可逆性毒性后果分类为非致死性和致死性毒性,妇科肿瘤常用化疗药物的近期不良反应药 物 早期毒性 近期毒性 恶心 呕吐 其它 骨髓抑制 其它顺铂(HD) + + + 肾、耳及周围神经毒性顺铂(LD) + + + 肾、耳及周围神经毒性卡铂 + + +紫杉醇 + 过敏反应 + 脱发、周围神经毒性 心律失常5-FU + 腹泻 + 咽炎环磷酰胺 + + + 药物性膀胱炎、脱发异环磷酰胺 + + + 出血性膀胱炎、CN神经阿霉素 + + 局部刺激 + 心毒性、脱发、粘膜炎更生霉素 + + 皮肤红斑 + 粘膜炎、口炎博莱霉素 + 发热 肺纤维化、皮肤色素沉着 过敏反应VP16 + + 局部刺激 + 脱发长春新碱 + 局部刺激 周围神经毒性,化疗前的预处理（Premedication）,化疗前预处理,化疗开始前针对药物潜在的不良反应而实施的某种预防性治疗措施。目的降低较严重的早期不良反应； 减轻对终末器官可逆性的损害主要包括止吐治疗 大量水化 预防高敏反应,止吐治疗,分类急性呕吐化疗开始后第一个24小时内出现的呕吐迟发性呕吐发生在化疗的24小时后的呕吐，也可以发生在化疗的1624小时后，持续7296小时。先发性呕吐接受化疗药物前开始的呕吐，这一症状可以持续到化疗期间，以及化疗之后,止吐治疗,诱发呕吐的机制刺激大脑的化学感受区大量分泌某些神经介质刺激 上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体,止吐治疗,影响呕吐的因素：化疗剂量化疗的疗程数性别年龄,止吐治疗,常用的止吐药物（5-HT3受体拮抗剂）1、Ondansetron(Ond) 枢复宁，恩丹西酮 口服药物的生物利用度为60，药物的清除半衰期为3小时。DDP化疗前30分钟恩丹西酮8mg静脉入，可于4、8小时各入一次。一天的用量不得超过24mg。副反应有，头痛，嗜睡，便秘2、Tropisetron(Tro) 呕必停 口服的生物利用度为60，消除半衰期为8小时，从而使该药的吸收 快，排泄慢。呕必停5mg一天静脉给药一次，可维持止吐效果24小 时。副作用小3、Granisetron(Gra) 康泉，格拉司琼 消除半衰期为9小时。静脉入3mg一次，可维持止吐效果 24小时。副反应轻,肾脏及泌尿道毒性的预防,顺铂妇科肿瘤化疗中最为常用的化疗药物剂量限制性毒性。约有35%的患者出现剂量相关性或剂量累积性肾毒性损伤的最初部位是肾脏的近曲小管和远曲小管，影响肾脏的排泄功能障碍电解质钠、钾、镁等排泄的增加，以低血镁最为常见,肾脏及泌尿道毒性的预防,大量水化是最关键的措施充分的水化可以使尿中的顺铂得到稀释，缩短了药物与泌尿系接触的时间生理盐水的预水化，高氯浓度可以抑制顺铂在肾小管内的水解，提高对肾脏的保护作用充分的预水化可以将肾毒性降低至5%。,肾脏及泌尿道毒性的预防,水化的目标是在入顺铂前的12小时，以及之后的46小时将尿量维持在每小时不少于100ml水化的时间在1218小时水化量25003000ml/日水化的配方顺铂的速度应不超过每分钟1mg对于心、肾功能不全者应避免使用顺铂,肾脏及泌尿道毒性的预防,环磷酰胺与异环磷酰胺经过肾脏排泄，引起出血性膀胱炎低剂量环磷酰胺（1000mg/m2）化疗时，出血性膀胱炎的发生率小于10%。一般以水化预防异环磷酰胺引起的出血较为严重，美斯那（Mesna）解救。一般以异环磷酰胺一日用量的60%，于异环磷酰胺开始后的0、4、8小时分三次静脉入,高敏反应的预防,发生率约为5%最常引起高敏反应的化疗药物为紫杉醇和铂类其它药物还包括，博莱（平阳）霉素、阿霉素、鬼臼素、环磷酰胺、异环磷酰胺、氨甲喋呤、氟鸟嘧啶等,高敏反应的预防,紫杉醇类一期临床试验中，其引发生率接近30%。经过适当的预防，发生率小于10%主要发生在化疗的初始疗程，表现为I型变态反应。症状出现一般出现在紫杉醇化疗后最初的几分钟内预防措施包括，在用药前给予地塞米松、苯海拉明、西米替丁出现反应后，立即停药，予抗过敏治疗。一般停药30分钟后再次用药，绝大多数患者都能够完成紫杉醇的化疗,高敏反应的预防,铂类发生率顺铂为5%20%，卡铂为12%多发生在化疗了多个疗程后，平均的疗程数为8个症状一般比较轻微，化疗的几天后轻度皮疹或搔痒。卡铂的过敏中约有一半发生在用药的最初几分钟内一般不需特别的预处理，一般不需停药。症状严重者，对症处理,化疗并发症的处理,骨髓抑制,白细胞血小板红细胞,抗肿瘤药物毒副反应的WHO分度标准 项 目 0度 I度 II度 III度 IV度血液学 血红蛋白(g/L) 110 95109 8094 6579 10N SGOT/SGPT 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N AKP 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N 口腔 正常 疼痛、红斑 红斑、溃疡 溃疡 不能进食 进一般饮食 只进流食 恶心呕吐 无 恶心 短暂呕吐 呕吐需治疗 难控制的呕吐 腹泻 无 短暂(2天) 不能耐受,需治疗 血性腹泻肾 尿素氮 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N 肌酐 1.25N 1.262.5N 2.65N 5.110N 10N 蛋白尿 无 +, 1g% 肾病综合症 血尿 无 镜下血尿 严重血尿 严重血尿+血块 泌尿道梗阻,骨髓抑制,粒细胞下降减少接触外界，严重者单间隔离支持疗法预防性抗生素的应用少量输新鲜血粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用,骨髓抑