肺癌转化研究的实践与思考PPT课件

肺癌转化研究的实践与思考,赵明芳中国医科大学附属第一医院肿瘤内科2017-01-07 天津,Translational Medicine Conception,BtoB模式：也称TranslationalResearch,TR 目的：倡导从实验室与临床研究的双向转化。基本特征是多学科交叉合作，针对临床提出的问题，深入开展基础研究，使成果得到快速应用。引起基础医学、临床医学、预防医学和生物制药界，以及医学科技规划与管理等领域的极大关注。转化研究从概念转化为一个热门的研究模式。,Translational Medicine Essence,TM的实质是理论与实际结合，基础与临床的整合 是分子、细胞、结构、功能、表型、发病机理、生理病理、环境遗传、预警诊断、预防治疗、医学信息的系统分析； 是多学科、多层次、多靶点，微观与宏观、静态与动态、结构与功能、生理与病理、预防与治疗、人文与科学的交叉融合。TM是一次伟大的医学革命。TM不仅涉及到基础和临床各个专一学科改革，更有关于现在和未来医学人才培养。,Translational Medicine Content,TM是生物医学发展特别是基因组学和蛋白质组学以及生物信息学发展的时代产物。TM的中心环节是生物标志物的研究。 开发和利用各种组学方法以及分子生物学数据库，筛选各种生物标志物，用于疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估，以及治疗方法和新药物的开发。TM将通过3P(Predictive，Prognostic and Personalized medicine)推动2l世纪医学的发展。,Translational Medicine Approach,真正实现TR需要很长时间，理念转变是关键。其次是整合资源，建立平台： 整合患者的临床组学(clinomics)数据库资料， 建立完整的患者生物标本的、开放式的疾病转化平台。多学科专家合作是实现转化研究的必要条件。 恶性肿瘤的防治研究，需要整合生物技术、计算数学、生物信息 学、计算机科学和临床医学等多学科研究人员的交叉研究，才能揭 示癌症发生的相互作用。最后是政策引导，国家各种研究基金和药物开发项目的实施原则要有利于贯彻转化研究的理念。,肺癌转化研究的实践,神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代,吉非替尼 治疗6周,Tony Mok et al N Engl J Med 2009,IPASS研究成功开启了肺癌转化研究的大门,EGFR的转化故事,1962EGFR诞生1980发现EGFR参与肿瘤的发生发展2002美国上市2005灾难：ISEL研究的失败2006迁徙：亚洲2009复活：IPASS对Biomarker探索成功IPASS是一个关于友谊与合作的故事IPASS改变肺癌的诊疗模式,ALK抑制剂的研究大大缩短了转化的时间,IPASS的Biomarker探索,Fukuoka et al ASCO 2009,EGFR突变是重要的Biomarker,明确靶点是靶向治疗的基础,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.,中国 (n=354),EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,日本 (n=201),亚洲 (n=1482),大数据时代肺癌的诊疗,1.临床和影象信息的集成-精准诊断与评估2.肿瘤基因、蛋白及代谢组学-筛选优势人群3.大数据信息的集成与分析-精准决策,晚期肺癌个体化治疗的模式,Thomas A et al. Nature Review Clin Oncol. 2015 May 12. online,对同一肿瘤的不同驱动基因使用不同的靶向药物的研究,Takashi Kohno, et al., Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2): 156164.,“雨伞研究”：同病异治,“篮子”试验：异病同治,临床研究模式将发生改变,干预性研究： 随机对照研究(RCT)；非随机对照；历史对照；自身对照 单臂研究；RCT患者是高度选择的,只代表典型患者。医生平时所看的病人更复杂（年龄、轻重、合并症）； 目标和结果单一,只显示干预因素的效果,而不是综合效果; 昂贵、短期、对象少;可能漏掉很普遍的副反应和较长时间才出现的事件,低估它们的发生率。如:脑转移、肝肾功能不全；实效研究(RWE) 登记研究 比较效益学分析( CER)、PCT试验,RCT与PCT的区别-肿瘤学实效性研究,肺癌转化研究的典型病例,10/09/2015,11/07/2015,12/05/2016,PDL-1/CD8(+),PDL-1(+),HE,PD-1(+),64岁男患，201510因上腹部疼痛就诊，发现左侧胸腔及双侧肾上腺占位，肺活检回报肺癌肉瘤，母亲和姐姐因肺癌去世。进行全基因检测，PD-1、PDL-1检测，结果显示：PDL-1强阳性表达，PD-1阳性表达，PDL-1/CD8阳性表达疗效：PR，TTP=14+m,73岁不吸烟肺腺癌患者,Sanger测序EGFR-L858R突变，服用厄洛替尼150mg/d,10天后用药前标本进行NGS检测发现EGFR-L858R突变+MET扩增（ALK/ROS1重排及MET突变均阴性）,厄洛替尼用药4周后改用厄洛替尼（100mg/d）联合克唑替尼(250mg/d),用药5周后疗效明显，截止到文章发表用药10周依然有效,J Thorac Oncol. 2016 Mar 14,MET扩增可能是EGFR-TKI原发耐药机制,肺癌转化研究的思考,如何找到有价值的临床问题？,顶级期刊的综述顶级作者的系列研究顶级证据（指南）的逐年比对和相互比对顶级证据（临床试验）的研究目的顶级专家的意见,精准时代最有价值的临床问题是什么？,“分子标记物” 相关研究预后因子预后模型疗效预测因子 预测模型发病风险基因风险预测模型,如何评估选定的标记物？,利用在线数据库进行验证UniProtEnsembleCOSMICNCBISEERCCLE/NCI60OncomineKMPLOTTERSurvExpressTCGA (the Cancer Genome Atlas)/GEO (Gene Expression Omnibus),挑战与机遇：Biomarker探索,化疗Biomarker探索：重新思考 可能从药物吸收、分布、代谢及排泄（ADME）相关基因、化疗药物暴露量、DNA损伤修复通路基因、细胞骨架相关基因等角度全面分析 甚至可能需要整合NGS技术分析组学数据，也有可能需要建立一个由多个基因组成的有效预测模型。抗血管生成的Biomarker探索：免疫治疗Biomarker探索：,道路曲折漫长。,挑战与机遇：合作共赢,理性思考： 新事务被热捧的时候，我们如何思考？ 是不是流行的东西都该去追？ 我们是否已经具备实现转化的坚实基础？ 怎样去追才能适合自己国家的国情？ 相对于发达国家，中国的转化研究面临着医生科研基础薄弱和对科研动力不足的困难，未来的路还很长，遇到的困难还会很多。,吴一龙院长和王长