肺真菌病诊治进展

肺真菌病的诊治进展,呼吸二科 潘楚丽,真菌分类,酵母菌：隐球菌属、念珠菌属等形态学 霉菌：曲霉属、毛霉属、镰刀菌属等 双相型真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足藓 菌、孢子丝菌等致病性 条件致病性真菌：念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌属等,侵袭性真菌病主要病原体,中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,毛霉菌,方浩徽.肺部真菌病的诊治进展ppt - 安徽省胸科医院 - 豆丁网 /p-551560158.html.,定义,侵袭性真菌病（Invasive Fungal Disease，IFD），也即侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infection，IFI），是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染。IFD的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。IFD可表现为局限性单一器官感染（如肺、肝、脑、肾、脾）或2个及以上器官/组织受累的系统性真菌感染（全身播散性、真菌败血症）。,施毅. 肺部真菌感染的诊治进展J. 中国实用内科杂志, 2007, 27(1): 8-11.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,定义,侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infection，IPFI），是指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害引起的临床疾病，不包括真菌寄生（大多为呼吸道定植）和过敏引起的肺部改变（ABPA、SAFS）。 原发性：免疫功能正常，有或无临床症状的肺部真菌感染IPFI 继发性：伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的肺部真菌感染，临 床上较为常见,施毅. 肺部真菌感染的诊治进展J. 中国实用内科杂志, 2007, 27(1): 8-11.,流行病学,危险因素：基础疾病，如COPD、糖尿病、恶性肿瘤、结核、营养不良、烧伤、HIV感染等；长期大量使用广谱抗菌药物、使用糖皮质激素或免疫抑制剂；肿瘤放化疗、器官移植；曾有侵袭性真菌感染病史。IPFI常见菌种主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉菌属和肺孢子菌，20世纪8090年代统计数据显示，美国以曲霉菌（57%）、隐球菌（21%）、念珠菌（14%）为主，我国以念珠菌（79.5%）、曲霉菌（11.8%）、毛霉菌（3.9%）、青霉菌（3.9%）为主，隐球菌占比例较小（0.78%）。国外报道显示90%以上的侵袭性肺真菌感染导致死亡的病例，其病原体归结为以下四种：隐球菌、念珠菌、曲霉菌、肺孢子菌。,施毅. 肺部真菌感染的诊治进展J. 中国实用内科杂志, 2007, 27(1): 8-11.Brown G D, Denning D W, Gow N A R, et al. Hidden killers: human fungal infectionsJ. Science translational medicine, 2012, 4(165): 165rv13-165rv13.,肺念珠菌病,危险因素：人体黏膜屏障的破坏、广谱抗生素的使用、既往发生过侵袭性念珠菌病、存在念珠菌定植、基础疾病或药物导致的免疫抑制感染途径：吸入、血流病变类型：支气管炎型、肺炎型临床表现：不明原因发热，常规抗菌药物无效；鹅口疮、口咽部散在白膜、皮疹、肌肉酸痛；胸闷喘息、咳嗽咳痰；严重者脓毒血症、休克；肺部听诊干湿罗音，哮鸣音（过敏性肺念珠菌病）,施毅, 刘又宁, 张波, 等. 肺念珠菌病J. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(2): 114-118.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,肺念珠菌病,影像学表现多样，无特异性，可有肺纹理增粗、斑点、结节、片状、实变阴影，较少形成空洞辅助检查： 1）痰或体液真菌培养，合格下呼吸道标本 2）G试验、GM试验 3）组织病理学：诊断金标准，支气管镜或经皮肺穿刺,施毅, 刘又宁, 张波, 等. 肺念珠菌病J. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(2): 114-118.方浩徽.肺部真菌病的诊治进展ppt - 安徽省胸科医院 - 豆丁网 /p-551560158.html.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,肺念珠菌病,诊断要点,确诊（具备以下三项之一） 肺组织病理学检查：病变组织内可见念珠菌孢子和菌丝； 血念珠菌培养阳性伴新的肺部炎症表现，痰或支气管分泌物多次连续培养出与血培养同种属念珠菌； 支气管镜下黏膜活检病理示念珠菌孢子和菌丝。,施毅, 刘又宁, 张波, 等. 肺念珠菌病J. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(2): 114-118.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,临床诊断至少符合1项宿主因素，同时有肺部感染的症状和体征，影像学出现新的肺部浸润影，经积极地正规抗菌治疗无效；血液标本G试验连续2次阳性；3次以上痰或气道分泌物培养出同一种念珠菌,疑似至少符合1项宿主因素，同时有肺部感染的症状和体征，影像学出现新的肺部浸润影，经积极的抗菌治疗无效,肺念珠菌病,治疗原则： 治疗原发病或去除诱因； 首选氟康唑，可选用两性霉素B、卡泊分净、伏立康唑或其他三唑类（根据念珠菌种类选择敏感药物），必要时联合用药； 疗程，美国IDSA念珠菌病指南中未明确具体疗程，一般认为一旦培养和（或）血清学检查结果转阴应停止治疗，我国专家共识提出，抗真菌疗程持续至症状消失，或支气管分泌物培养连续2次阴性，或肺部病灶基本吸收。 手术、糖皮质激素,施毅, 刘又宁, 张波, 等. 肺念珠菌病J. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(2): 114-118.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,肺曲霉病,病原体：曲霉是自然界分布最广泛的真菌之一，有900多种，大部分无致病性；肺曲霉病最常见病原体是烟曲霉，少见有黄曲霉（毒力强）、土曲霉（两性霉素B天然耐药）、焦曲霉（对多种唑类抗真菌药物耐药）、构巢曲霉等临床类型：分为4大类，侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asperigillosis，IPA）、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary asperigillosis，CPA）、过敏性肺曲霉病、重叠综合征（asperigillus overlap syndrome）,张静, 瞿介明. 肺曲霉病病谱及其诊断策略J. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(01): 11-13.Smith J A, Kauffman C A. Pulmonary fungal infectionsJ. Respirology, 2012, 17(6): 913-926.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,侵袭性肺曲霉病（IPA）,危险因素：免疫功能低下，常见血液系统恶性肿瘤及异基因造血干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏；长期皮质激素、COPD、营养不良、实体器官移植等两种亚型： 血管侵袭性曲霉病（angio-invasive asperigillosis，AGIA）：CT特点，晕轮征、空气支气管征、新月征、随体位改变之“洞中球征”； 气道侵袭性肺曲霉病：曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，CT可无明显异常或有管壁增厚或斑片状影或支气管周围实变影等。,张静, 瞿介明. 肺曲霉病病谱及其诊断策略J. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(01): 11-13.方浩徽.肺部真菌病的诊治进展ppt - 安徽省胸科医院 - 豆丁网 /p-551560158.html.,IPA诊断要点,危险因素临床症状和体征：发热、咳嗽咳痰、咯血、肺外器官受累等影像学表现病原学和组织学检查：痰、支气管肺泡灌洗液培养，GM实验，肺穿、气管镜下组织活检等,中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,IPA治疗,药物：伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、（含脂质）两性霉素B,Smith J A, Kauffman C A. Pulmonary fungal infectionsJ. Respirology, 2012, 17(6): 913-926.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,慢性肺曲霉病（CPA）,5大主要类型：单纯肺曲菌球：非免疫受损病人，有较少或没有症状，含真菌球单发空洞，具有曲霉菌血清学和微生物学依据（阳性结果），至少观察3个月没有放射影像学的进展。,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,慢性肺曲霉病（CPA）,慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis, CCPA）：最常见，单发或多发的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞内可包含一个或多个曲菌球或不规则的腔内物质，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，并有明显肺部和全身症状，至少3个多月的观察有放射影像学进展（新发空洞，空洞外周浸润增加及纤维增生增加）。,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,慢性肺曲霉病（CPA）,慢性纤维化性肺曲霉病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis, CFPA）：常因未经规范治疗的CCPA发展而来，至少有两个肺叶的严重纤维化破坏，伴肺功能丧失。而单发空洞伴一个肺叶的严重纤维化性破坏，简称为CCPA影响的肺叶。,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,慢性肺曲霉病（CPA）,曲霉结节：不常见，单发或多个结节（3cm），有或没有空洞，常出现坏死，但不表现为组织侵袭。易与结核、肺癌、肺球孢子菌及其他疾病混淆，只能依靠组织学明确诊断。,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,慢性肺曲霉病（CPA）,亚急性侵袭性肺曲霉病（subacute invasive asperigillosis，SAIA）：既往称为慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉病，多见于轻度免疫缺陷的侵袭性肺曲霉病患者（糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂、COPD、结缔组织性疾病、放疗、肺结核分枝杆菌感染或HIV病人），发生在1-3个月内，具有可变的影像学特征，包括空洞、结节、有“脓肿形成的进展性实变”。最重要的特征为肺组织发现菌丝，另血液或呼吸液GM试验呈强阳性。,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,CPA诊断要点,胸部CT符合CPA表现；实验室检查：直接依据（培养到曲霉菌）+间接依据（GM试验、G试验、曲霉菌抗体检测、沉淀试验）；排除其他诊断（结核、肿瘤）；至少发病3个月，发病时间可依据症状或影像学推断；无因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损。,CPA治疗,曲霉结节、曲霉球：曲霉结节单发并完全切除（免疫受损除外）：不需要抗菌治疗独立结节未完全切除：血清定量IgG、炎症标记物及每3个月影像学检查，密切追踪 病变以判断是否需要抗真菌治疗多发结节，仅完全切除一个结节：抗真菌治疗，预期大部分结节影或全部结节影缩小,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,CPA治疗,抗真菌治疗适应证：术中或术后期间切除肺组织真菌培养（+）或发现菌丝手术难以切除病变，有病变延伸至邻近肺段和/或胸膜风险手术欠佳（残留病变）完全切除失败：抗真菌治疗疗程未做出建议，应给予个体化治疗,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,CPA治疗,伏立康唑、伊曲康唑口服三唑类药物可能对进展性和/或有症状的CPA 患者有益口服伊曲康唑可能对预防或治疗致死性咯血有效口服三唑类现在被认为是CCPA的标准治疗疗程：CT评估疗效：时间：抗真菌治疗后3-6个月； 好转：胸膜增厚减少；空洞内物质减少；空洞壁光滑；结节变小；实变减少 失败：空洞扩大、融合；出现新空洞；曲霉球形成；实变增加,马志明. 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南. 医学界呼吸频道公众号.郭宪立, 宋宁, 刘跃, 等. 2015 慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读J. 临床荟萃, 2016, 31(3): 325-331.Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementJ. European Respiratory Journal, 2015: ERJ-00583-2015.,变应性支气管肺曲霉病（Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA）,定义：机体对寄生于支气管内的曲霉菌发生变态反应所引起的支气管肺部疾病。常见于患有哮喘或囊性纤维化的患者。我国哮喘患者中ABPA约占2.5%。ABPA大多发生在30-40岁成年人，表现为控制不佳的哮喘、可伴咯血、低热、乏力、消瘦，3169%患者可咯棕黑色痰栓（特异性），但约20%患者无明显哮喘表现，而因肺部阴影和急性呼衰诊断若哮喘患者伴有咯血、棕黑色痰栓和肺部浸润影，则高度怀疑ABPA,路明, 姚婉贞. 变应性支气管肺曲霉病的诊治进展J. 中华结核和呼吸杂志, 2015 (010): 770-773.,ABPA诊断流程,路明, 姚婉贞. 变应性支气管肺曲霉病的诊治进展J. 中华结核和呼吸杂志, 2015 (010): 770-773.,ABPA治疗,首选激素治疗（口服为主，逐渐减量），联合抗真菌药物（三唑类），药物疗程及剂量未完全统一，需结合患者临床分期。方案1：泼尼松0.5mg/kg/d，两周后改隔日口服，疗程68周，此后每两周减量510mg，直至停药方案2；泼尼松0.75mg/kg/d持续6周，0.5mg/kg/d持续6周，之后每6周减量5mg，总疗程612个月唑类抗真菌药：伊曲康唑 200mg/d口服，至少16周；伏立康唑、泊沙康唑亦有效，仍需进一步研究,路明, 姚婉贞. 变应性支气管肺曲霉病的诊治进展J. 中华结核和呼吸杂志, 2015 (010): 770-773.,真菌致敏的严重哮喘（Severe Asthma With Fungal Sensitation，SAFS）,诊断标准： 难以控制的严重哮喘 真菌皮肤点刺试验阳性或真菌抗原特异性血清IgE阳性 未达到ABPA诊断标准,乔雅楠, 张睢扬, 李波. 重症支气管哮喘与真菌研究进展J. 中华肺部疾病杂志 (电子版), 2014, 7(2): 92-94.,ABPA与SAFS鉴别,乔雅楠, 张睢扬, 李波. 重症支气管哮喘与真菌研究进展J. 中华肺部疾病杂志 (电子版), 2014, 7(2): 92-94.,SAFS治疗,控制哮喘，尤其急性发作期，糖皮质激素的应用尽管早期数据表明三唑类药物（如伊曲康唑）具有一定的疗效，但是将该类药物用于常规治疗SAFS还缺乏足够的证据。因此欧洲呼吸协会美国胸腔协会治疗发布的重度哮喘指南没有推荐使用抗真菌药物治疗无ABPA的重度哮喘。在将抗真菌药物投入SAFS常规治疗前，还需进行更多的调查研究。,乔雅楠, 张睢扬, 李波. 重症支气管哮喘与真菌研究进展J. 中华肺部疾病杂志 (电子版), 2014, 7(2): 92-94.,肺隐球菌病,病原体：具有致病性的主要是新型隐球菌及其变种，至少有9种，根据荚膜抗原分为AD4个血清型，分布有地域性差异。A、D、AD型呈全球性分布，广泛存在于土壤和鸽粪中，与免疫抑制患者（尤其是AIDS）感染有关，而格特变种（B、C型）和上海变种（B型）多见于热带和亚热带地区。我国以A型居多。临床类型：（1）无症状型：仅在影像学检查时偶然发现，见于免疫健全者；（2）慢性型：起病隐匿，可有低热、咳嗽咳痰、纳差、乏力、盗汗等类似肺结核症状，阳性体征少，可见于有慢性肺病基础者；（3）急性型：表现为急性肺炎，发热、干咳、呼吸困难，病情可迅速进展，出现ARDS，合并脑膜炎时，可有头痛、头晕、呕吐等脑膜刺激征。此型多见于AIDS或其他原因导致的严重免疫抑制。,Smith J A, Kauffman C A. Pulmonary fungal infectionsJ. Respirology, 2012, 17(6): 913-926.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,肺隐球菌病,诊断要点： 临床症状+体征：无明显特异性； CT表现：常见胸膜下大小不一的结节或团块状阴影，其内部可见光整的低密度坏死区，或有空洞形成，洞壁较光滑；占4060%，多见于免疫机制健全者；肺实质浸润占2040%，多见于免疫功能低下者；弥漫性粟粒样阴影或间质改变少见，可发生在AIDS患者；胸腔积液少见，一旦出现，抽液行病原学检查有诊断价值；,Smith J A, Kauffman C A. Pulmonary fungal infectionsJ. Respirology, 2012, 17(6): 913-926.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断与治疗专家共识J. 中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.,肺隐球菌病, 病原学和组织病理学诊断：脑脊液涂片，怀疑有CNS受累；痰和下呼吸道采样培养；血清、支气管肺泡灌洗液、胸腔积液送多糖抗原检测（G、GM试验）；经皮或经支气管镜肺活检 根据分级诊断标准进行诊断，指导治疗,中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志