ACEI在心血管疾病防治中的地位

ACEI在心血管疾病防治中的地位,目 录,一、2010中国指南ACEI的适应症、 2013欧洲及美国指南的用药推荐二、ACEI作用机理新进展三、ACEI的评价标准 信达怡（盐酸贝那普利）药理试验,常用的五大类降压药物,钙通道阻滞剂CCB,血管紧张素转换酶抑制剂ACEI,受体阻滞剂BB,血管紧张素受体拮抗剂ARB,利尿剂Diuretic,高血压,五大类降压药的相同与不同,相同之处降压幅度相同不同之处强适应证不同对靶器官的保护不同循证医学证据不同,高血压是一种心血管综合症，降压的同时，需要干预所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床情况。,2010年版中国高血压防治指南,危险因素、靶器官损害的定义,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压、心肌梗死,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素和靶器官损害,ACEI新增适应症:代谢综合征 2010年中国高血压指南,ACEI2010中国指南推荐最多强适应症的降压药物,中国高血压防治指南，中华心血管病杂志，2011，（39）7：579-616,优化联合降压治疗老年高血压,欧洲收缩期高血压研究（SYSTEUR)、 中国老年收缩期高血压研究(SYSTCHINA) 为ACEI+CCB联合方案在老年ISH患者中改善心血管预后提供了证据。高龄老年高血压患者研究（HYVET）是目前唯一在80岁以上高龄患者中进行的大型降压终点研究，ACEI联合利尿剂组降压显著，心血管事件降低34%，而且未明显增加不良反应发生。 收缩期高血压联合治疗避免心血管事件研究（ACCOMPLISH）是唯一在所有患者中比较同一种ACEI与钙拮抗剂或利尿剂的研究，显示ACEI与钙拮抗剂在降低心血管终点的优势。,JNC8推荐诊疗路径ACEI作为大多数高血压患者的一线治疗之一,4大一线治疗方案,2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学声明： 有效控制高血压的途径降压药物的选择,2014JBS心血管疾病预防指南推荐血压管理高血压患者的药物治疗应遵循现有的NICE指南（CG127),55岁以下的患者治疗首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI类药物）。55岁及以上的患者首选钙离子通道阻滞剂（CCB类药物）。大多数患者需要联合用药以达降压目标。对于不能耐受CCB类药物、心衰或心衰风险高的患者，首选噻嗪类利尿剂替代CCB类药物。如无明显适应症，如心绞痛或慢性心力衰竭，不推荐应用BB制剂。对于孕妇或计划怀孕的女性，如需降压治疗，应遵循NICE指南CG107孕期高血压的建议。,优化联合方案,小 结,降压药物的治疗方案具有个体差异性，ACEI是药物单药、联合降压治疗的基石 ACEI独立于降压之外的靶器官保护作用,早干预可显著改善心血管疾病的预后,目 录,一、 2010中国指南、 2013欧洲及美国指南的用药推荐二、ACEI作用机理研究新进展三、ACEI的评价标准 信达怡（盐酸贝那普利）药理试验,ACEI的双系统保护作用肾素-血管紧张素转换酶抑制剂,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,缓激肽,升高,Ang-(1-7),Ang,血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,ACEI药理学机制上多效性 I 抑制缓激肽降解、促成Ang(1-7)生成,ACEI药理学机制上多效性 II 对AT2受体和AT4受体的作用,ACE,血管紧张素原,AngI,肾素,AngIl,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,？,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAl-1,ACEI显著改善心脏纤维化,CVF=胶原容积分数,贝那普利组胶原容积分数显著低于未治疗组。,一项动物研究，将雄性大白鼠随机分入3组，2组大白鼠通过STZ（链脲佐菌素 60mg/kg）诱导成糖尿病鼠，研究分为（对照组、糖尿病-未治疗组、糖尿病-贝那普利组）。 贝那普利组予以贝那普利10mg/kg/日，治疗12周。用胶原容积分数显示心脏纤维化程度。,贝那普利,未治疗,ACEI药理学机制上多效性 III 抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性,MMP可以使直接降解基质而削弱斑块纤维帽的强度，在斑块破裂中起重要作用。通过抑制MMP的活性已被证实可明显改善斑块的稳定性。 ACE和MMP两者的活性中心化学结构相似，都含有锌离子，ACE可以直接结合MMP，从而抑制MMP的活性。 ACEI具有稳定冠状动脉斑块的作用。,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL组织）,血压正常 ACEI 钙拮抗剂 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01,ACEI药理学机制上多效性 IV 改善血管内皮细胞功能,小 结, ACEI可以显著改善血管内皮功能 ACEI具有稳定冠状动脉斑块的作用 ACEI是冠心病二级预防推荐药物,目 录,一、2010中国指南、 2013欧洲及美国指南的用药推荐二、ACEI作用机理新进展三、ACEI的评价标准 信达怡（盐酸贝那普利）药理试验,ACEI评价的三个标准,生物利用度,组织潴留能力,组织蛋白亲和力,ACEI在血浆和组织中的相对亲和力,血浆 喹那普利拉贝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,组织贝那普利拉喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,信达怡盐酸贝那普利深圳信立泰药业股份有限公司,生物利用度 贝那普利口服吸收迅速，达峰时间为半小时，口服至少吸收37%，进食不影响吸收量,蛋白亲和力贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白的结合率约为95%，对心肌组织、肾脏组织的血管紧张素转换酶的抑制率分别是89%、90%ACEI亲和力最高,组织中潴留能力 贝那普利5-20mg剂量范围内，T/P峰谷比值达69.6%，终末半衰期约为22小时，降压作用至少维持24小时,信达怡-双通道排泄纳入53名不同程度 原发性高血压伴肾功能不全的患者口服单剂量信达怡10mg信达怡的药代动力学很少受轻、中度肾功能不全的影响；对于肝硬化所致肝功能不全者，信达怡的药代动力学和生物利用度均不受影响，以上这些患者均不必调整剂量,信达怡,Benazepril,心脑肾卫士,信达怡生物利用度与生物等效性试验,20名健康受试者随机交叉单剂量口服盐酸贝那普利受试制剂及参比制10mg后，贝那普利拉的平均血药浓度时间曲线,参比制剂: 盐酸贝那普利 北京诺华公司-洛汀新 受试制剂: 盐酸贝那普利 深圳信立泰公司-信达怡,研究机构 南京市第一医院国家药品临床研究基地,信达怡（盐酸贝那普利）欧盟认证,强效降压：一天一次 达标率71%以上,价值典范：一天费用2.3元 平稳降压,心肾保护：双通道排泄 心肾兼顾,信达怡,Benazepril,心脑肾卫