国内失眠现状与治疗进展

国内失眠现状与治疗进展,武汉协和医院神经内科曹学兵,要 点,失眠的现状失眠药物处方习惯与趋势抑郁焦虑患者失眠特点曲唑酮在失眠临床治疗中的应用,失眠的现状,2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口 (=15 岁),*based on the 2005 data of the US Census Bureau*过去12个月中出现睡眠问题的人口比例,失眠发病率: 成年人在过去的12个月内有失眠症状,总计,57%,上海62%,北京60%,广州68%,南京49%,天津44%,杭州62%,（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症）,基数: 所有受访者总计 : 2657,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,中国：53%失眠患者症状持续时间1年,基于有失眠问题的人群总计: 1500 上海: 300 北京: 300 广州:300- 南京: 200 天津: 200 杭州: 200,大部分患者失眠持续一年以上 (53%),2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,对睡眠问题采取的措施,失眠患者 N=1500,中国失眠患者很少告知医师睡眠状况,N=195,N=120,感觉日常功能受到影响的失眠患者 N=576,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,是否常服安眠药？,每晚,20.8%,每周,1-2,次,39.1%,最多每周一次,40.1%,总体来讲，对治疗是否满意,否,58%,是,42%,治疗频度和满意度,结 论,有睡眠障碍的人群仅25%去看医师睡眠障碍的人群有42.3%未采取任何措施用药规范问题：36.4%的人服用过安眠药，只有50.6%的人首次用安眠药来源于医生处方,失眠药物处方习惯与趋势,新镇静催眠药不断问世有效性与安全性越来越高,从19世纪60年代的水合氯醛70年代的溴化剂80年代的副醛20世纪初期的巴比妥类20世纪60年代的苯二氮卓类80年代的咪唑吡啶类（唑吡坦 Stilnox）与环吡咯酮类（忆梦返 Imovane）90年代的扎来普隆（Zaleplon,Sonata）,IMS data数据显示,BZDs药物依赖性&安全性问题日益突出BZDs类治疗失眠处方量减少趋势明显非BZDs类药物&有镇静作用的抗抑郁剂使用增多,安定类药物不能改善正常的睡眠结构,浅睡期（2期睡眠）增加3，4期深睡减少,(6.722.32)%,(12.041.22)%,(58.299.67)%,(71.186.58)%,356.9022.09,425.8626.57,宿长军，刘 煜等，第四军医大学学报（J Fourth Mil Med Univ）2005；26（5）,次日头晕、困倦、精神不振记忆功能减退,失眠发生的特点,导致失眠的因素中精神障碍高居首位,Buysse DJ, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1351-1360.,3.5年内的发生率 (%),失眠患者更容易发生抑郁与焦虑 (国外研究),Breslau N, et al. Biol Psychiatry 1996; 39(6):411-418.,失眠患者往往伴有焦虑抑郁情绪障碍,国外研究报道，原发性失眠患者中存在中重度焦虑和抑郁分别为54%和31%；国内研究显示，失眠病人中伴有焦虑或抑郁情绪障碍达2/3：焦虑情绪发生率达 53.18%抑郁情绪发生率达 58.96%焦虑与抑郁共存占 47.90%失眠程度与焦虑抑郁正相关,抑郁患者睡眠障碍的主要症状,MccLL WV et al, J Sleep Res 2000; (9):43-48.,抑郁症失眠患者的睡眠结构,3、4期慢波睡眠缩短甚至消失;REM睡眠潜伏期缩短。,失眠对抑郁焦虑患者的影响,3、4期慢波睡眠Perlis等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重程度高度相关；Kupfer等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者显示复发更迅速更频繁。REM睡眠Giles等发现，抑郁患者恢复期持续存在的REM睡眠潜伏期缩短与复发率增高有关。,曲唑酮临床应用,美抒玉分子结构,5-HT2拮抗剂/5-HT再吸收抑制剂（ SARIs）Serotonin-2 Antagonist / Reuptake Inhibitor (SARIs)1996年美国治疗失眠处方第一位,美抒玉作用机制,曲唑酮的作用机理,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),药代动力学,曲 唑 酮 适 应 症,美抒玉改善抑郁,29,美抒玉抗焦虑疗效优于阿普唑仑,中国新药与临床杂志 2000；19（5）：391-393,50-200mg/天，n=27 1.6mg/天，n=30 2mg/天，n=30,美抒玉控制焦虑,P0.05,美抒玉改善抑郁症性功能障碍,既往接受抗抑郁药治疗患者，根据控制情况单用或联合曲唑酮50-100mg qd,汪斌. 中国行为医学科学 2000; 9(6):461.,曲唑酮改善睡眠的作用机制,选择性阻断5-HT再摄取 抗抑郁 提高疼痛阈值阻断5-HT2a受体 抗焦虑 改善3、4期核心睡眠 不影响男性性功能阻断H1受体 镇静催眠阻断a-肾上腺素受体 镇静催眠 改善性功能障碍,SARI抗抑郁药,33,曲唑酮对抑郁症患者睡眠作用的多导脑电波的研究,34,延长总睡眠时间,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,35,提高睡眠效率,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,36,减少入睡时间,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,37,减少夜间觉醒时间和次数,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,38,增加深度睡眠，提高睡眠质量,10例失眠患者给予美抒玉治疗，多导睡眠图显示：第三夜起3、4期深睡眠开始增加，并保持到治疗结束。,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,缩写：NEW=觉醒数量，NR=未报告，REM=快动眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潜伏期 TST=总睡眠时间，WASO=入睡后觉醒时间符号： =改善，=睡眠阶段时间增加，=睡眠阶段时间减少，=显著减少,美抒玉治疗抑郁焦虑伴失眠患者的研究,研究方法澳大利亚80家神经精神机构，共入组549例抑郁焦虑患者曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d (4-6天)150mg/d(7-14天)在0、2、6 周时评定汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)抑郁自评量表 (SDS)焦虑自评量表 (SAS),*Gerda Maria Saletu-Zyhlarz etc. Confirmation of the neurophysiologically predicated therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients. Neuropsychobiology 2003;48:194-208.,美抒玉显著改善HAMD量表中失眠症状,美抒玉显著改善SDS量表中睡眠障碍因子,美抒玉显著改善SAS量表睡眠障碍和焦虑因子,总 结,焦虑抑郁与失眠共病普遍，并互为影响抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潜伏期的显著减少美抒玉可以有效提高3、4期睡眠时间，延长REM睡眠潜伏期，改善睡眠结构美抒玉可以显著改善抑郁焦虑患者的失眠症状美抒玉改善失眠的最佳剂量是100mg/天,美抒玉得到国内外多部权威治疗指南推荐,中国抑郁障碍防治指南美国成人慢性失眠评估与管理临床指南中国失眠定义、诊断及药物治疗专家共识,“曲唑酮适用于伴有焦虑、激越、睡眠障碍的抑郁患者，以及对SSRIs 治疗不能耐受、出现性功能障碍或无效的抑郁患者。” 精神病学第五版，沈渔邨主编 人民卫生出版社 2009年第一版,美抒玉用法用量,起始剂量50mg，未使用过中枢药物治疗者，起始剂量25mg每34天增加50mg睡前12小时服用150mg/日以上者分次服用，大部分剂量在睡前服用最大剂量不超过400mg为了强化疗效，或快速改善症状，可以加用一些SSRIs（抑郁、焦虑）或安定类（失眠）药物,美抒玉治疗抑郁伴睡眠障碍的使用剂量研究,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,HAMD量表睡眠因子改善评分,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,延长总睡眠时间，第三组改善最多,曲唑酮100 mg/d是改善睡眠的最佳剂量,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,曲唑酮与SSRIs合用疗效与理论依据,协同SSRI,SNRI，降低副反应,协同SSRI/SNRI，明显提高疗效,曲唑酮 & SSRIs最佳配伍,19951998年，在美国 27的SSRI类处方合并配伍曲唑酮（注）曲唑酮在治疗抗抑郁药导致的失眠中疗效肯定,Lenhart SE ,Annual Pharmacotherapy ,2001 (35),美抒玉联合SSRI、SNRI的临床疗效研究,曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀对比研究,曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症,研究设计： 将60例符合标准的男性抑郁症患者随机分成治疗组（30例）和对照组（30例），研究组予氟西汀合并曲唑酮治疗，对照组用氟西汀单药治疗，疗程8周。,曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀改善抑郁更好,Shanghai Archives of Psychiatry. 2008.vol20.No.5,曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀睡眠改善更好,Shanghai Archives of Psychiatry. 2008.vol20.No.5,曲唑酮合并氟西汀改善男性功能改善更佳,A SEX（亚利桑那性生活问卷),Shanghai Archives of Psychiatry. 2008.vol20.No.5,西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果,研究设计 将120例符合CCMD-3诊断标准的抑郁症病人随机分为两组，分别用西肽普兰联合曲唑酮（A组）和西肽普兰联合安慰剂（B组）治疗，疗程8周。 A组病例联合应用曲唑酮（每片50mg），起始量50mg/d，2周内根据病情和副作用加至100150mg/d，分2次服用； B组病例联合使用安慰剂，用法同A组曲唑酮，全部病人疗程均为8周。,MedJ Qilu。February 2008.Vol.23.No.1,西肽普兰联合曲唑酮抗抑郁效果更佳,两组治疗前后HAMD评分比较,MedJ Qilu。February 2008.Vol.23.No.1,西肽普兰联合曲唑酮抗焦虑效果更佳,两组治疗前后HAMA评分比较,MedJ Qilu。February 2008.Vol.23.No.1,美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,曲唑酮50-100mg/d帕罗西汀20-40mg/d,美抒玉+帕罗西汀显效率高于单用帕罗西汀,抑郁显效率 (%),曲唑酮50-100mg/d帕罗西汀20-40mg/d,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对症状改善程度高于单用帕罗西汀,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对性功能的改善明显优于单用帕罗西汀,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对ED改善率明显高于单用帕罗西汀,患者 (%),王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,两种抗抑郁药物联合治疗,17届、18届ECNP会议提出，联合用药是抑郁症治疗的发展方向如SSRIs、布普品、文拉法辛或等镇静作用较弱的抗抑郁药物与镇静作用较强的TCAs或其他抗抑郁药物联合应用最理想的抗抑郁药合用疗效， 1+12不良反应， 1+1=0 现有的研究已经提示有效率可达65%-92%联合阻断5-HT2受体的抗抑郁药不会造成5-羟色胺综合征，对于5-HT回收抑制并不是非常强