小细胞肺癌诊治进展

小细胞肺癌的内科治疗进展,山东省肿瘤医院 郭其森,内 容,SCLC的综合治疗ED-SCLC的一线化疗LD-SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗,200820072006,1980年代,2000年代,大分割放射治疗、广泛期SCLC的PCI研究 广泛期SCLC的 Irinotecan Cisplatin 方案（日本） TNM分期加入 化疗新药研究增多、开展SCLC靶向治疗研究 SCLC全基因组测序分析,病理学家将SCLC同其他肺癌（NSCLC）区分开来 美国退伍军人肺癌组将SCLC分为局限期和广泛期 烷化剂的联合应用（CAV 方案）治疗SCLC有效,铂类为基础的联合化疗（EP方案） 局限期SCLC的化放疗联合治疗,小细胞肺癌治疗历程,1959-1962年1968年1970年代,局限期SCLC的早期同步化放疗、PCI 二线化疗,1990年代,目前小细胞肺癌的治疗模式,SCLC,局限期,广泛期,T1,2 N0,1 M0,T1-4 N2,3 M0,T1-4 N0-3 M1,手术辅助化疗N1、N2术后放疗,全身化疗第1或第二周期末局部放疗,PCI,全身化疗缓解可考虑局部放疗,目前SCLC治疗中需注意的问题,治疗方法的选择 治疗时机的把握,剂量强度和剂量密度的保证综合治疗理念的应用,多学科治疗模式是规范化治疗的保障,手术治疗早期SCLC的优先选择,采用TNM分期，早期病人接受手术获益明显,SCLC手术治疗推荐,临床分期：TNM分期适宜人群：T1-2N0-1M0术前：纵隔镜检查/支气管内镜或食管内超声引导的活检术式：肺叶切除术+淋巴结清扫术术后辅助化疗：含铂两药方案（EP方案4-6周期）术后放疗：N1或N2的SCLCPCI：推荐在辅助化疗后行PCI局部晚期（T1-3,N2）是否新辅助治疗降期后手术？,胸部放疗-SCLC局部控制的有效方法,胸部放疗应在第一或第二周期化疗末时加入对于合适的患者，推荐同步放化疗不适合同步放化疗的患者 - KPS60 - 确诊前体重减轻10% - 高龄伴严重并发症 - 肿瘤体积大或原发灶和淋巴结累及范围大，无法行根治性放疗,PCI防患于未然,60%的小细胞肺癌患者2-3年内发生脑转移预防性脑照射可使脑转移风险下降50%,3年OS从15%升高到21%无论局限期还是广泛期SCLC均可从PCI中获益,局限期,广泛期,Auperin et al. NEJM 1999Ben Slotman et al.N Engl J Med 2007;357:664-72,内科治疗SCLC治疗的主力军,小细胞肺癌的化疗,一线化疗局限期SCLC：EP方案联合同步胸部放疗广泛期SCLC：EP、EC、IP、IC二线治疗敏感耐药：继续原方案难治复发：更换方案？推荐参加临床研究寻求耐药问题的解决办法、研发新型化疗药物是研究热点,内 容,SCLC的综合治疗ED-SCLC的一线化疗LD-SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗新药研究维持治疗SCLC的SCLC的靶向治疗SCLC的免疫靶向治疗,IP方案治疗广泛期SCLC的临床研究,N Engl J Med.2002 Jan 10;346(2):85-91.; J Clin Oncol.2009 May 20;27(15):2530-5. J Clin Oncol.2008 Sep 10;26(26):4261-7. ;J Clin Oncol.2006 May 1;24(13):2038-43.; Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1810-6.,伊立替康 /顺铂(IP) 对于进展期小细胞肺癌疗效的随机临床试验,日本的研究 JCOG9511伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程VP-16 100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共6个疗程,北美/澳大利亚研究伊立替康65mg/m2，第1天和第8天顺铂30mg/m2，第1天和第8天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16 120mg/m2，第1-3天顺铂60mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程,随机,随机,治疗结果对比,日本JCOG9511 北美/澳大利亚研究,IP(n=77),EP(n=77),IP(n=77),EP(n=77),总生存率（%）,总生存率（%）,EP(n=110)IP(N=211),S0124: 伊立替康 /顺铂(IP)和VP-16/顺铂(EP)对于E-SCLC疗效对比的III期随机临床试验,随 机,336人伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程,335人VP-16 100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程,324名患者可进行生存率评估(意向性人群)317名患者可进行药物毒性评估,327名患者可进行生存率评估(意向性人群)325名患者可进行药物毒性评估,671名患者根据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组,2008 ASCO Abstract-No.7512,S0124:IP vs EP方案治疗进展期小细胞肺癌患者的生存率,无进展生存率 总体生存率,P=.07,P=.71,中位无进展生存期IP 5.7月（5.1-6.1）EP 5.2月（5.1-6.1）,中位无进展生存期IP 9.9月（9.2-11.1）EP 9.1月（8.4-9.9）,月,月,2008 ASCO Abstract-No.7512,ED-SCLC:伊立替康+卡铂与足叶乙甙+卡铂一项德国随机化期临床试验的结果,在2，4，6疗程结束后及每3个月进行应答评估，毒性每周评估1次，主要终点为PFS，次要终点为OS、应答率及毒性反应。,216名从未接受化疗的广泛期SCLC患者,卡铂AUC5mg min/mL+伊立替康50mg/m2在第1，8，15天，q4w,卡铂AUC5mg min/mL+足叶乙甙140mg/m2在第1-3天，q3w,IC方案,EC方案,两组中位PFS均为6个月，中位OS IP组为10个月（95%CI：8.3-11.7） ，EP组为9个月（95%CI：7.6-10.4）。其他应答情况如图表所示：*完全及部分缓解率，参照RECIST标准,95%CI：25.6-47.6,95%CI：18.2-37.4,IP与EP对比治疗ES-SCLC的期研究（韩国）,既往日本研究证明IP方案治疗ES-SCLC优于EP方案，西方人群开展的研究结果显示IP方案并不优于EP方案。韩国开展了一项多中心临床研究探讨在韩国人群IP方案是否优于EP方案。,给药方案： IP (伊立替康： 65 mg/m2 IV ,D1,8 + 顺铂70 mg/m2 IV D1, 每3周重复) EP (足叶乙甙 100 mg/m2 IV, D1-3 + 顺铂70 mg/m2 IV D1, 每3周重复)分层因素：ECOG PS评分，研究中心,Dong-Wan Kim ，et al. 2013 WCLC Abstract O21.02,研究结果,IP组级贫血、恶心、腹泻较多见。两组级中性粒细胞减少、血小板减少、粒缺性发热、感染的发生率无明显差异。,研究结论：对于韩国ES-SCLC患者，IP组的OS、PFS并不优于EP。但男性、年轻者或ECOG PS评分好的患者OS得到延长。,IP vs.EP治疗广泛期SCLC的Meta分析,IP方案可改善广泛期SCLC的OS,IP方案不能改善广泛期SCLC的PFS,P=0.044,P=0.139,J Thorac Oncol.2010 Jun;5(6):867-73.,日本JCOG的临床试验的结果显示IP方案治疗ES-SCLC生存率有显著改善，但随后西方国家开展的两项试验却未能证实上述结果，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一线治疗存在争议。2010年JTO发表的两项Meta分析比较了IP对比EP治疗ES-SCLC的有效性和毒性。,IP vs.EP治疗广泛期SCLC的Meta分析西方人群,IP方案的OS与EP方案比较有明显获益P=0.02,J ThoracOncol2010;5:198693.,由于日本JCOG的研究结果以及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存，所以IP被用于广泛期SCLC的一线治疗。,喜树碱类药物（伊立替康和拓扑替康）/顺铂 vs. 足叶乙甙/顺铂的Meta分析对IP vs. EP的分析结果显示：IP可以改善ES-SCLC的OS，但PFS无改善。,IP与EP对比治疗ES-SCLC的期研究结果比较,结果不同的原因分析：给药方案不同，药物剂量是否足够。日本研究样本量小：虽然JCOG9511和SWOG S0124的给药方案相同，但JCOG9511的样本量少，可能高估了IP的有效性。种族间的肿瘤异质性，基因多态性。,伊立替康联合用药方案药物剂量是否足够？,伊立替康单药治疗肺癌的I期研究a - 推荐期研究剂量为： CPT-11: 100mg/m2伊立替康联合顺铂治疗肺癌的I期研究b - 推荐的期研究剂量为： CPT-11：80 mg/m2 d1,8,15; 顺铂：60 mg/m2 ,d1伊立替康联合顺铂治疗肺癌的I期研究c - 推荐的期研究剂量为： CPT-11 60 mg/m2 d1, 8,15 ; 顺铂:80 mg/m2 ,d1,a.Gan To Kagaku Ryoho.1990 May;17(5):993-7; b. Br J Cancer.1993 Oct;68(4):777-82c. J Clin Oncol.1992 Nov;10(11):1775-80,目前开展的IP方案治疗广泛期SCLC的期研究中，CPT-11的最大用量仅为65mg/m2，所以CPT-11用量较小有可能是没有获得阳性结果的原因。DDP剂量偏小如果加大CPT-11的用量，病人是否可以耐受并获得更好的疗效也是我们需要进一步研究的问题。,未行化疗的广泛 性小细胞肺癌患者男性或女性18-75岁ECOG身体状态评 分(0/1 vs 2)LDH,随 机,托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药顺铂75mg/m2, 第1天静脉给药,顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者顺铂75mg/m2, 第5天静脉给药VP-16 100mg/m2/天，第1-3天静脉给药,托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药VP-16 80-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药,每21天一个疗程，最多6个疗程,2008 ASCO Abstract No: 7513,托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/ VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比：III期随机临床试验的最终结果,疾病进展时间(意向性治疗人群),P=0.004,托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者,顺铂/VP-16组（EP组）334例患者,累 计 比 例,总体生存率(意向性治疗人群),危险度：0.93195%置信区间,托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者,顺铂/VP-16组（EP组）334例患者,累 计 比 例,生存率和疾病进展时间(意向性治疗人群),死亡人数(%),内 容,SCLC的综合治疗ED-SCLC的一线化疗LD-SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗,EP vs CEVEP方案联合同步胸部放疗,病理证实SCLC年龄18-75PS2无骨髓及肾功能障碍无严重心血管疾病无其他肿瘤病史,EP方案etoposide 100mg/m2cisplatin 75mg/m2, iv, d1etoposide 200mg/m2,po,d2-4,CEV 方案epirubicin 50mg/m2, cyclophosphamide 1000 mg/m2vincristine 2 mg, iv d1,随机分组,WHO疗效标准评价化疗疗效随访至少5年主要研究终点：OS次要研究终点：生活质量评分,LD-SCLC一线化疗:EP vs CEV,Sundstrom S, et al. J Clin Oncol, 2002, 20(24): 4665-4672,(n=440),LD-SCLC一线化疗,共计入组440例，其中局限期214例，局限期亚组分析显示EP方案的明显优势，从而取代CEV成为局限期患者治疗的首选。,Sundstrom S, et al. J Clin Oncol, 2002, 20(24): 4665-4672,(P=0.0001),EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比IP治疗局限期SCLC的随机3期研究（JCOG0202）,4周期EP联合加速超分割胸部放疗(AHTRT)是局限期SCLC标准的治疗方法。既往的临床试验显示EP比较IP可改善广泛期SCLC的OS，是否可改善局限期SCLC的OS尚无证据。,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):106-13.,EPx1 联合AHTRT,给药剂量： -足叶乙甙100 mg/m2 d 1-3; 顺铂80 mg/m2 d 1 - AHTRT (1.5 Gy ,每天2次，每周5天，总剂量45 Gy) - 伊立替康60 mg/m2 d 1, 8, 15;顺铂60 mg/m2 d1.按照ECOG PS0 vs 1, 对诱导化放疗的缓解情况CR+接近CR vs PR和SD和研究中心等因素进行随机分层。,研究结果,OS,PFS,EP组：3.2年 (95% CI 2.4-4.1). IP组：2.8年 (95% CI 2.4-3.6); (HR 1.09 95% CI 0.80-1.46p=0.70).,EP组：1.1年 (95% CI 0.9-1.4). IP组：1.0年 (95% CI 0.9-1.4); (HR 1.10 95% CI 0.83-1.45p=0.74).,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):106-13.,研究结论,最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少、血小板减少、粒缺性发热、腹泻。IP方案治疗局限期SCLC没有明显获益，4周期EP联合AHTRT仍是局限期SCLC的标准一线治疗选择。,该研究除了研究人群为局限期SCLC外，其余的入组条件和用药方案与2002年的JCOG完全一致，但并未证明IP可改善患者生存，分析原因如下：1. 2002年的JCOG研究由于中期分析为阳性结果，所以研究提前终止，可能影响了研究结果。2. 伊立替康的用量是否足够？3. 临床研究设计中同步放疗方案均为EP，如果从入组时就进行分组是否会有不同的结果？,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):106-13.,内 容,SCLC的综合治疗ED-SCLC的一线化疗LD-SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗,二线治疗拓扑替康单药III期,入选标准：病理证实SCLCPS2一线化疗后60天以上进展无骨髓及肾功能障碍排除标准：症状性脑转移患者以前曾接受拓扑替康治疗或接受一种以上化疗方案治疗,拓扑替康单药 (n=107)1.5 mg/m2，d1-5，q21d,CAV 方案 (n=104)cyclophosphamide 1,000 mg/m2 (max, 2,000 mg), doxorubicin 45 mg/m2 (max, 100 mg), vincristine 2 mg Iv，d1,随机分组,WHO疗效标准评价化疗疗效治疗4-6周期主要研究终点：RR次要研究终点：TTP,OS,疾病相关症状的改善,von Pawel J, J Clin Oncol 1999;17(2):658667,二线治疗拓扑替康单药III期,von Pawel J, J Clin Oncol 1999;17(2):658667,拓扑替康是唯一一个被美国FDA批准用于对一线化疗敏感，2-3月以后进展的小细胞肺癌的二线治疗药物。,内 容,SCLC的综合治疗ED-SCLC的一线化疗LD-SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗新药研究,新型化疗药物研究,目前在研的治疗SCLC化疗新药,氨柔比星,人工合成的9-氨基蒽环类药物(日本），第三代合成蒽环类类似物 2002年