ICU的细菌耐药与对策

ICU的细菌耐药与对策,广州市第一人民医院林材元2004年6月24日,ICU的细菌耐药与对策,ICU细菌感染的慨况细菌耐药与监测细菌对-内酰胺抗生素耐药的机制ICU细菌耐药对策,ICU细菌感染的慨况：,代表院内感染的病原学 多种细菌、支原体、衣原体、真菌和病毒 不同的国家、地区、医院、监护病区差别很大 不同时期也有明显的不同,ICU感染特点:,最常发生院内感染的地方院内的感染播散的策源地感染多发而严重 呼吸道为主，泌尿道次之，腹部、创伤、血液少见肺部感染最为常见 呼吸机相关性肺炎（VAP）,ICU感染的特点:,致病菌多为耐药、甚至多重耐药 伴有多系统和脏器基础疾病 易诱发多脏器功能衰竭 严重感染及其所造成的多脏器功能衰竭是ICU病人死亡的主要原因,细菌耐药与监测：,近年来不断有新的抗生素的开发与应用，但新耐药菌株也在迅速增加必须重视细菌耐药的监测和研究有关对策,细菌耐药性监测的临床意义,致病菌对不同的抗菌素的敏感性不同，提供选择最合理的抗菌素了解致病菌的耐药性变迁情况，为局部地区经验用药提供参考为抗菌素的管理提供参考为新药的开发提供依据,细菌耐药情况,世界范围内 重症监护病房（ICU）的菌株对抗生素的耐药性不断增长。 革兰阴性菌耐药。,G- 致病菌在各种疾病分布,7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）,铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株,呼吸道最常见G-致病菌,血液中常见G-致病菌,泌尿系常见G-致病菌,连续7年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）,菌株数,554 1048 1348 1542 1291 1678 1949,总菌株,19942001年主要抗菌素对革兰阴性菌敏感率变化趋势,敏感率,2001年抗G-菌药物敏感率研究,敏感率,七年监测结果,G的耐药正日益加重，危害着患者的生命和医护人员的健康，临床合理使用抗生素迫在眉睫。重症患者经验用药的最佳选择应该选用对院内菌株有高度敏感且稳定，且对超广谱内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶稳定的药物对感染进行有效控制。亚胺培南对这次研究的细菌一直保持着非常高的敏感性和稳定性：亚胺培南在7年间10279株菌种始终保持在84%-89%之间，平均为87%，是历年敏感率最高和稳定性最好的抗生素。亚胺培南是重症患者经验用药的最佳选择之一。,七年监测结果,7年研究中铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌是常见的多重耐药的和引起器械相关性感染的菌株。对于不动杆菌，只有亚胺培南的敏感性保持在95.0%以上。,七年监测结果,所有抗菌素对铜绿假单胞菌的耐药性在20.0%-37.0%；亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率可降至7%，与环丙沙星联用可降至10.0%。,院内感染病原学的普遍趋势：,革兰阴性杆菌总体比例最高革兰阳性球菌中耐苯唑青霉素的金葡菌(MRSA)和耐苯唑青霉素表皮葡萄球菌(MRSE)有上升趋势,院内感染病原学的普遍趋势：,葡萄球菌MRSA与MRSE发生率比前几年有所上升，但未发现耐万古霉素菌株；肠球菌属中，从尿和痰标本分离较多，同样未发现耐万古霉素菌株，但中介率较高，应引起注意；高耐庆大霉素比率达60%。,总 结,MRSA发生率和ESBL阳性率处在高水平。碳青霉烯类是很稳定的药，目前已成为治疗内酰胺酶产生菌感染的最好一道防线.合理和严格控制第三代头孢菌素及其它广谱内酰胺类抗生素的应用。,革兰阴性细菌-内酰胺酶的耐药机制与治疗对策,G-细菌对-内酰胺抗生素耐药的机制,灭活酶的产生；结合靶位的改变：PBPs细胞膜通透性的改变；反泵作用。,与内 酰 胺 药 相 关 的 耐 药 性,革 兰 阳 性 球 菌 影 响 MRSA，MRSCoN PBP所有B-内酰胺MRSE PBP PRSP PBP流感嗜血杆菌青霉素酶卡他莫拉菌青霉素酶 (PRO-1,2),与内 酰 胺 药 相 关 的 耐 药 性,肠杆菌科的耐药性肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌ESBLs 3,4 代 头 孢肠杆菌，枸橼酸杆菌 Bush I 型 酶 3代头孢.非 发 酵 糖 的 革 兰 阴 性 杆 菌 嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶 绿脓杆菌 通透性，酶 不动杆菌 酶，通透性,临床上重要-内酰胺酶：,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）质粒介导的AmpC -内酰胺酶水解碳青霉烯的-内酰胺酶对-内酰胺酶抑制剂敏感性下降的-内酰胺酶（IRTs）,经典超广谱-内酰胺酶:,最早由克雷伯菌属和大肠埃希菌产生。由质粒介导，从TEM-1、TEM-2、和SHV-1突变而来（15个位点）。临床对-内酰胺类药物耐药（包括青霉素类、第三、第四代头孢菌素和氨曲南）对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。,ESBLs,从肠杆菌科其他菌如摩根氏菌、粘质沙雷菌、痢疾志贺菌及肠杆菌、沙门菌、变形杆菌和枸橼酸杆菌的某些菌种中也可分离到ESBL耐药质粒的播散,其他超广谱-内酰胺酶,是指TEM-和SHV-以外，由质粒介导的ESBLs，属于Ambler A类酶。 有K1-Like、PER、OXA型 包括CTX-M-，Toho-和其他型，可在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、沙门菌和弗劳地枸橼酸杆菌中出现。对头孢噻肟耐药、头孢他啶敏感，对酶抑制剂敏感，可用头孢噻肟加克拉维酸双纸片法确认为ESBLs，但其中CTX-M-4、Toho-1和Toho-2对某些酶抑制剂的敏感性较低。,耐头孢噻肟(CTX-M)酶,临床有不少耐药株在医院的爆发流行是由于CTX-M型肠杆菌科细菌引起的CTX-M酶能水解头孢噻肟、头孢曲松、头孢地尼、头孢克肟、头孢波肟等头孢他啶对它很稳定.其次是头孢吡肟在我国或CTX-M酶是高发区的地方，不能用头孢他啶或头孢吡肟单独测ESBL,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦TEM型 ： 三种均有抑制作用，作用相仿SHV型： 他唑巴坦、克拉维酸强于舒巴坦产酶细菌对酶抑制剂不敏感的原因1）TEM-1产量过多 2）1型酶（AmpC） 3）1、2型酶并存 4) 2br（IRTs） 5）2d（OXA-11） 6）外膜蛋白改变,ESBLs细菌的耐药性:,临床对所有的青霉素类、头孢类和氨曲南耐药对碳青酶稀类（IPM 98.999.0%）和头霉烯类（先锋美他醇 CMZ, 79.382.4%)敏感治疗时应选择碳青酶稀类，或AMK和内酰胺/酶抑制剂复合类抗生素。,AmpC 酶与阴沟肠杆菌：,此类细菌（包括肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属和普通变形杆菌等）的耐药机制主要是产Bush I型（AmpC）内酰胺酶在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中产生诱导型耐药，并有可能选择出多重耐药的菌株，导致抗感染治疗失败。,抗生素浓度低于MIC时的诱导耐药,诱导作用 排 序最 高碳青霉烯类和头霉 素类氨苄西林羧苄西林酰脲类青霉素 1,2,3代头孢类克拉维酸新头孢类(4代)磺胺类最 低单酰胺类,AmpC 酶与阴沟肠杆菌：,第三代头孢菌素是AmpC 酶的弱诱导剂，并具有选择去阻遏突变株的作用。突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，可快速杀死产AmpC酶的细菌，故没有选择去阻遏突变株的作用。,AmpC 酶与阴沟肠杆菌：,对此类细菌须限制使用三代头孢菌素，对酶抑制剂也不敏感对其敏感率较高的是碳青酶稀类， 其次是四代头孢菌素（头孢匹肟），AMK和环丙沙星,鲍曼不动杆菌总体耐药菌性较强，对大多数抗生素的敏感率均低于70%对碳青酶稀类敏感： IPM 96.3% MEM 95.1%复合抗生素敏感率明显较高： 氨苄西林/舒巴坦（AMS 72.8 % ） 头孢哌酮/舒巴坦（CSL 73.7 % ）,嗜麦芽窄食单胞菌：耐药性也很强，对青霉素类、头孢类及碳青霉稀类的耐药率均很高，须注意该菌对IPM不敏感；对其敏感率相对较高的抗生素： 复方磺胺（87.1%） 替卡西林/克拉维酸（69.0%） 头孢哌酮/舒巴坦（65.7%） 环丙沙星（64.5%）,革兰阳性菌的耐药性： MRS,一旦确认为耐甲氧西林葡萄球菌（MRS），临床治疗上仅有VAN是唯一的选择甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）而言，AMK、阿莫西林/克拉维酸（AMC）和一、二代头孢菌素仍然有效,革兰阳性菌的耐药性,革兰阳性菌中耐药性最强的是屎肠球菌对其最为有效的是VAN，但敏感率仅为85.4% 对其余抗生素的敏感率均50%,VRE/VIE：,1.5%2.1%肠球菌对万古霉素耐药(VRE) 34.8%12.5%肠球菌对万古霉素中介的肠球菌（VIE）对此类细菌的抗生素治疗方案是VAN、氨基糖苷类和内酰胺类抗联合应用,ICU细菌耐药对策：,（1）合理应用抗生素 （2）控制ICU内的交叉感染发生率,抗菌素治疗策略,最大限度地扩大抗生素的疗效进行患者病情的分级限制抗生素使用的级别策略性定期更换抗生素联合抗生素治疗轮换抗生素治疗控制感染知识培训,巴塞罗那宣言，西班牙，2002.10.,不合理用药:,ICU院内感染细菌的耐药多与不合理用药有关 根据经验使用对病原菌本该有效的抗菌药，但因为细菌耐药这种常规用药就是不合理的 例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染应用苯唑西林为不合理用药,“抗生素压力”,指抗生素使用的强度与选择耐药菌株之间的宏观关系；使用大量的抗生素很容易选择出耐药菌株，并促进耐药菌的生长,开始不合理用药，即使后来根据培养和药敏结果更换正确的抗生素仍不能降低住院期间的额外的死亡危险性。,抗生素使用的基本原则：,应用敏感的抗生素足够的剂量最佳疗程合适的给药间期,血药浓度：,抗生素的组织浓度过低，则增加抗生素耐药的机会,过高则增加毒性监护室内的病人应用抗生素应给予安全范围内的较大剂量为了维持有效而安全的血药浓度，应尽可能予静脉给药。,抗生素应用指南和方案：,是避免滥用抗生素，提高抗生素处方合理性的重要措施最理想的指南需要将医学知识、临床经验、病人的喜好以及良好的组织管理相结合。,执行指南：,抗生素使用的多样性可以稳定G-菌和G+菌的药敏谱 抗菌药指南的目的是为了减少抗生素应用的整体水平，限制抗生素的不合理应用,特定的病原与特定的抗生素应用：,产ESBL的克雷伯菌属：限制头孢菌素的使用，亚胺培南使用增加，多重耐药革兰阴性菌减少，亚胺培南耐药的铜绿假单胞酶感染发生率升高。,特定的病原与特定的抗生素应用：,克林霉素耐药的艰难梭菌：限制克林霉素使用；克林霉素使用总量下降，该抗生素耐药率相应降低。,特定的病原与特定的抗生素应用：,耐万古霉素肠球菌：限制万古霉素使用，联合使用内酰胺酶抑制剂(氨卡西林-舒巴坦,哌拉西林-三唑巴坦)，头孢菌素使用降低，耐万古霉素肠球菌大便寄殖的发生率降低。,在一个病区内应防止长时间的使用一种或几种抗生素。严格限制第三代头孢菌素的应用。一个病区内应根据本病区的细菌学调查情况，抗生素的敏感情况，选用抗生素。可替代三代头孢菌素的药物：马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/ 他唑巴坦等。,策略性换药治疗原则,策略性替代用药,头孢吡肟、氧哌嗪青霉素/他唑巴坦替代头孢第三代抗菌素临床疗效 和细菌学疗效良好或更好耐药监测显示对头孢第三代抗菌素的耐药率下降，而对头孢吡肟、氧哌嗪青霉素/他唑巴坦无明显增加,（二）控制ICU内的交叉感染发生率,减少或消除口咽部和胃肠道病原菌的定植与误吸 切断(外源性)传播途径,1减少或消除口咽部和胃肠 道病原菌的定植与误吸,改进营养支持疗法；控制胃内容物反流；应用硫糖铝防治消化道应激性溃疡声门下分泌物引流；选择性消化道脱污染。,1）改进营养支持疗法：,胃肠营养：小肠喂养可最大限度少细菌通过肠粘膜向外移行，并维持正常肠道菌群平衡喂养过程中尽量减少误吸危险： （1）提倡半卧位； (2) 用胃管小量持续喂养； (3) 用十二指肠导管喂养可减少反流 及以免对胃液的碱化作用。,2）控制胃内容物反流:,令患者采取半卧位，特别是在行机械通气者；适当应用促进胃肠动力的药物；喂食以小量多飧，降低胃张力。,3）推广应用硫糖铝防治消化道应 激性溃疡：,应用抗酸剂和H2受体阻滞剂防治消化道应激性溃疡出血,可使胃肠PH增加，导致胃肠道菌群失调，从而增加内源性院内感染的危险性；国外许多研究及Meta分析提示，硫糖铝对防治应激性溃疡具有相同疗效，而并发下呼吸道惑染的发生率明显降低。,4）声门下分泌物引流：,超过50%的气管插管病者，其气囊上方存在积液，其中细菌浓度可达1000cfu/ml；一种新型气管导管,在气囊上方管壁有一椭园形开口，并以一根嵌在导管壁内的引流管引向体外，供持续或间断抽吸；有研究证明：可显著降低原发内源性菌群所致吸入性肺炎的发生率，推迟肺炎的发生时间。,5）选择性消化道脱污染：,通过应用胃肠道不吸收的抗生素杀灭胃肠道条件致病性需氧菌；避免其移行和易位，阻断内源性感染途径；适用于特殊群体(如外伤、高危手术患者)医院内下呼吸道感染的预防。,2切断(外源性)传播途径,洗手；共用器械的消毒灭菌；尽量避免入侵性导管的长期留置患者和病原体携带者的隔离；保护性隔离。,l）洗手：,严格的洗手是监护室内防止交叉感染的既简单又重要的手段应当给予重视；医护人员每检查一个病人后均应用洗必泰洗手，可显著减少通过医护人员所致的交叉感染。,表11 手消毒效果比较,洗手前 50 19 27.50（n=69)肥皂洗手3次 9 22 70.97（n=31）0.1%新洁尔灭 2 33 100.00（n=33）0.2%过氧乙酸 1 29 100.00（n=29）,种 类 带菌数 合格数 %,摘自中华医院感染学杂志94（4）：40页。,2）共用器械的消毒灭：,定期更换和对呼吸机气路管