运动神经元病临床表现

运动神经元病临床表现临床特点ALS 多成年起病，散发性患者平均发病年龄 56 岁，具有阳性家族史患者平均发病年龄 46 岁。该病平均病程 3-5 年，但不同亚型患者病程也存在差异。一般而言，发病年龄小于 55 岁的患者生存期较长。此外，家族性 ALS 患者病程与散发患者不尽相同，且与特定基因突变相关。但无论何种类型 ALS 患者，最终多死于呼吸功能衰竭。ALS 临床以上、下运动神经系统受累为主要表现，包括肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤及肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。一般无感觉异常及大小便障碍。其中肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤为下运动神经系统受累表现;肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性为上运动神经系统受累的主要表现。为了诊断的需要，通常将全身骨骼肌从上到下根据部位分为四段，即：球部(bulbar)、颈段(cervical)、胸段(thoracic)和腰骶段(lumbar)，依次寻找以上四个部分上下运动神经元受损的证据。对于不同的患者，首发症状可以有多种表现。多数患者以不对称的局部肢体无力起病，如走路发僵、拖步、易跌倒，手指活动(如持筷、开门、系扣)不灵活等。也可以吞咽困难、构音障碍等球部症状起病。少数患者以呼吸系统症状起病。随着病情的进展，逐渐出现肌肉萎缩、“肉跳” 感 (即肌束震颤)、抽筋，并扩展至全身其他肌肉，进入病程后期，除眼球活动外，全身各运动系统均受累，累及呼吸肌，出现呼吸困难、呼吸衰竭等。多数患者最终死于呼吸衰竭或其他并发症。因该病主要累及运动神经系统，故病程中一般无感觉异常及大小便障碍。统计显示，起病部位以肢体无力者多见，较少数患者以吞咽困难、构音障碍起病。不同的疾病亚型其起病部位、病程及疾病进展速度也不尽相同。认知功能受损是 ALS 的一个常见特征。额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia，FTD) 是 ALS 患者常同时存在的疾病。据统计，约 5%ALS 患者符合 FTD 的诊断标准，而 30%-50%的 ALS患者虽然未达到 FTD 诊断标准，但也出现了执行功能减退的表现。对于出现认知或行为等高级皮层功能障碍，但未达到 FTD 诊断标准的 ALS 患者，若以行为改变为主要表现，称为“ALS 伴有行为障碍(ALSBi)”，若以认知功能障碍为主要表现，则称为“ALS 伴有认知功能障碍(ALSci)”。FTD 患者的临床表现包括：注意力减退、执行功能障碍、计划及解决问题能力减退、流利性或非流利性失语、人格改变、易激惹、智能减退等高级皮层功能障碍，但记忆力通常不受累或受累轻微。研究显示，执行功能障碍多见于以球部症状起病患者。近年来的研究显示，FTD 与 ALS 在临床、影像、病理学和遗传特点上均存在重叠性。目前，尚不存在可靠的针对 ALS 认知损害的筛选试验。言语流畅性是一个敏感指标，同时还要筛查额叶执行功能等。ALS 及其相关临床表型传统意义上，ALS 是运动神经元病中最常见的一种，但在实际临床应用中，ALS 已逐渐等同于运动神经元病的概念。在发病早期，因病变部位较为局限，很难将其明确诊断为运动神经元病的哪一种，且随着病情的进展，各表型间存在叠加或相互转化。在临床表现上，ALS 及其相关的临床表型多种多样，不同的表型起病形式、病程、预后也不尽相同。参考国内外文献，ALS 及其相关的临床表型主要有以下分类方法。1、根据病变累及部分及上下运动神经元受累特点：(1) 经典的肌萎缩侧索硬化(ALS) ：此为运动神经元病中最常见的成人起病形式，多脊髓节段受累，同时具有上下运动神经元受累的症状体征，中位生存期约 3-5 年。(2) 原发性侧索硬化(PLS)：仅有上运动神经元受累表现但在疾病早期，PLS 很难与 ALS 鉴别，。因许多 PLS 患者最终出现临床或者电生理学方面的下运动神经元受累(据统计，3-4 年中多达 77%的患者发展为 ALS)，故一些学者要求在 PLS 的诊断标准中加入“在疾病发病后 3 年内未出现下运动神经元受累表现”这一点。此外，有些PLS 患者虽未出现临床上的下运动神经元受累证据，但肌电图提示下运动神经元受累，一些学者将其归类为“UMN-dominant ALS”。对PLS 未进展为 ALS 的患者，其预后较好，中位生存期20 年。(3) 进行性延髓麻痹(PBP) ：球部 IX、X、XII 颅神经下运动神经元受累，表现构音障碍和吞咽困难等，吸入性肺炎是常见的致死原因。中位生存期为 2-3 年。(4) 进行性脊肌萎缩(PMA) ：仅有颈段、胸段或腰骶段下运动神经元受累表现，病情进展多变，中位生存期通常为 5 年，有些亚型生存期20 年。(5) 连枷臂、连枷腿综合征(FAS、FLS) ：连枷臂综合征主要表现为以对称性双上肢近端为主的肌无力和肌萎缩，而其他区域无或仅轻度受累。由于上肢近端的三角肌、冈上肌、冈下肌、胸锁乳突肌和小圆肌等肢带肌明显萎缩，导致双侧上肢呈现特征性姿势，即肩部下沉，上臂、前臂和手旋前。病程进展后累及上肢远端的手部肌肉。连枷腿综合征以对称性双下肢远端肌肉无力、萎缩为主要表现，而其他区域无或仅轻度受累。尽管部分 FAS 及 FLS 患者仅表现为下运动神经元损害而与进行性脊肌萎缩有一定重叠，但由于 FAS 和FLS 具有相对良性的进程和临床症状分布的特殊性，很多研究者还是倾向于将其认为是 ALS 的一种比较良性的变异类型。2、根据病因特点(1998 年 El Escorial 标准中的临床分型) ：(1) 散发性 ALS：ALS 单独或偶尔伴随先前存在的疾患出现。(2) 基因决定性 ALS(家族性及遗传性) ：表现为一代或多代伴有不同模式的遗传方式，并且确定存在病理性基因突变(如超氧化物歧化酶 1，即 SOD1 基因突变等)。在此类型中，ALS 可以作为遗传决定的疾病出现。在一些病例中，病理性突变已经被确定，如 SOD1基因突变。当存在明确的病理性突变的家族史时，诊断可升降为实验室支持的临床确诊的家族性 ALS，表现为进行性上和下运动神经元体征至少在同一区域内出现(没有能够解释这些神经系统异常体征的其他原因)。但如果遗传决定的病理性基因尚未被鉴定( 甚至包括已经建立了连锁)，则要使用散发性 ALS 的诊断标准。(3)ALS 叠加综合征：首先必须符合 ALS 个诊断级别的临床、电生理和神经影像学标准，同时伴有其他神经系统疾病的临床表现，从而产生了额外的 ALS 表现型，与 ALS 平行存在。多见于散发性ALS，可具有如下一种或多种表现：地理上处于聚集地( 包括西太平洋、关岛、纪伊半岛、北非等地);锥体外系体征(动作迟缓、僵直、震颤等，家族性或散发性);小脑变性(脊髓小脑性异常征象，家族性或散发性);痴呆(额叶型、克雅病型、肌萎缩型、家族性或散发性); 自主神经系统异常(临床上异常的心血管反射，直肠或膀胱控制障碍，家族性或散发性);客观感觉障碍(振动觉减退，锐/钝辨别觉下降，冷觉迟钝，家族性或散发性);眼运动异常(核上性、核性，家族性或散发性);类 ALS(迟发性脊髓灰质炎后综合征，多灶性运动神经病伴或不伴传导阻滞，内分泌疾患，铅中毒，感染)。(4) 伴不明含义实验室异常的肌萎缩侧索硬化(ALS-LAUS) ： ALS-LAUS 的诊断首先必须符合临床很可能或临床确诊的 ALS 的临床、电生理以及神经影像诊断标准。同时伴有明确的实验室检查异常，但这些异常对 ALS 发病的意义尚不明确。在某些患者纠正了实验室检查的异常表现后可引起病程的改变。这样的患者需要再研究背景下加以特殊考虑。ALS-LAUS 包括临床很可能或临床确诊的ALS 患者伴有以下表现之一：单克隆丙种球蛋白( 不明意义的单克隆丙种球蛋白，Waldenstrom 巨球蛋白血症，骨硬化性骨髓瘤等 );自身抗体(高滴度 GM1 神经节苷脂抗体等);非恶性内分泌异常(甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、性腺功能低下等);淋巴瘤(何杰金和非何杰金淋巴瘤)，散发性 ALS 伴发的肺癌、结肠癌或甲状腺癌和胰岛细胞瘤目前认为与 ALS 的发病没有关系;感染(人类免疫缺陷病毒-1，人类 T 淋巴细胞病毒-1，水痘病毒，布氏杆菌，猫爪病，梅毒等);外源性毒素(特别是铅，汞，铝) 。(5) 类 ALS 综合征：这些综合征作为其他非 ALS 病程的继发