新药评价概论

新 药 评 价 概 论,袁 伯 俊第二军医大学新药评价中心,概 论,第一节 新药评价目的和意义第二节 新药评价简史第三节 新药的寻找第四节 新药评价内容第五节 新药评价程序第六节 新药注册(专题讲)第七节 现代新药研发的思考(专题讲),第一节 新药评价目的和意义,一、新药和新药评价的定义 新 药指我国未上市销售的药物 新药评价从发现 评价 注册上市 全程研制 审批和监督过程 多人才 多学科 多部门参与的 复杂的系统工程,二、为什么要进行新药评价 1. 药品是特殊的商品“人命关天” 药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性 2. 影响药品质量因素很多很复杂 3. 新药评价是一个复杂的系统工程 本学科的纵向深入 不同学科横向交叉,三、历史教训 切莫忘记 氨基比林退热 192234 二硝基酚减肥 193537 二甘醇酏剂 193738 甘汞肢端疼痛 193949 非那西汀肾 1953 黄体酮保胎 193759 二碘乙基锡胶囊 195456,氯霉素骨骼毒性 50s 醋酸铊治头癣 193060反应停惨案 195962三苯乙醇降脂 195662异丙肾治哮喘 196066氯碘喹啉事件 194070己烯雌酚定时炸弹 196672,历史药害事件 原因种种有的不做安评就上临床有的急毒观察24h就结束有的不重视动物试验结果有的实验动物选择不当根本问题是安评理念不对仅为申报新药而做安评也有医院用药不当 药物全面监管不力因此临床隐患不能根除,80年代末，美国人统计3-5的病人因药害住院医院中3死亡病人是药害1998年，美国报导在美国因吃药而送命的人比谋杀死亡多3倍，比车祸死亡的人多1倍，也有报道因药而死亡的人每年20万人以上WHO专家调查报告指出发展中国家5住院病人是药害，住院病人中1020引起药物中毒,70S 心得宁 Vit A酸80S 停售 替尼酸 左美酸 苯恶洛芬 吲哚美辛90S 替马沙星 溶血性贫血 肾衰 芬氟拉明 特非钾定 阿司咪唑 格帕沙星等引起心脏毒性 溴芬酸的肝毒性,四、当今现实 依然严重 21世纪药害事件频频盐酸苯丙醇胺（PPA）中风 罗非西布(万络)心梗 中风西立伐他汀钠 横纹肌溶解 那他株单抗 死人 停售西沙必利 心脏毒性 加替沙星血糖异常(or)曲格列酮 肝脏坏死 利巴韦林 溶血贫血阿洛司琼 缺血性肠炎 阿昔洛韦 急性肾衰,2007年美国九大药品安全事件,多种抗抑郁药 青少年服用自杀增加EPO引起心梗 中风奥氮平引发代谢障碍罗格列酮产生心脏疾病莫达菲尼产生皮疹 超敏艾塞那肽引发胰腺炎泽马可造成心绞痛停用奥马珠单抗严重过敏芬太尼透皮贴剂过量死亡,全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀),WHO估计世界名牌药品中10是假药全球医药市场假药占5-10(销售额400亿美元以上，每年以13速度递增，预计2010年达750亿美元)发展中国家更突出 黎巴嫩 巴基斯坦占30-50 印度尼西亚达50 尼日利亚达70发达国家也不例外 法国达5,假药致人死亡 儿童首当其冲尼日利亚(1990)190儿童服假止咳糖浆死亡海地(1995)80儿童服假咳嗽药死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿马止咳糖浆死34人(过期甘油中有二甘醇),我国情况有改善 但未根本扭转当县长办药厂 要发财倒药材要致富开药铺 想赚钱办药批研发新药 心态浮躁只求数量 不顾数量低水平 低标准 多重复药政管理 时松时紧 办法多变假药不少 药害不断 请 往下看,以往药害事件很少报导实际每年有近20万人死于“药害”每年抗生素致聋哑儿童近3万药害死人是传染病死人的10倍以上乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤177人左旋咪唑引起间质性脑炎90余人感冒通引起肾脏损害40余人酮康唑口服引起急性肝坏死,现在建立ADR报告制度近几年药害事件也不少“齐二”假药 丙二醇 “欣氟”劣药 克林霉素“伯易”停药 球蛋白抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪上海营养品致希腊运动员兴奋剂阳性肝素钠不纯致严重过敏反应,中药毒副反应不能忽视中药ADR报告中 死亡人数占5中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎含马兜铃酸的中药引起肾衰双黄连注射剂过敏性休克死亡鱼腥草注射液半年死亡20人涉及各个系统 各种制度 尤其注射剂,我国药品三乱现象仍然存在生产乱 1998-06年，SFDA共核发药品批准文号168740个，其中262个品种每一个超过100家生产，如板兰根有800家，复方丹参有600家生产销售乱 批企1.7万家 零售14万家使用乱 一药多名 一名多药,表 历年假药案件数量,专项整治有效果(2006.7-2007.8),加强督促检查 落实监管责任查处药品 器械违法案件33万件捣毁制假窝点780个移交司法320件，刑事处罚240人核查药品品种2.9万多个监督企业撤回注册申请4972个检查药品生产企业1.2万多家次收回GMP证书144张,责令203家企业停产整顿吊销药品生产许可证8张检查经营药品器械企业40.7万多家次责令整改8.7万多家，收回GSP证书922张吊销经营许可证772件，取缔无证经营4626家取缔挂靠经营1082家，发布违法广告公告6800多期,五、学科发展 意义深远 新药评价促进学科发展 传统学科不断完善发展 以药物毒理学发展为例 古代药物毒理研究靠尝试 经验积累流传记录成文章 近代药物毒理研究靠动物实验 行为观察解剖检查记录成专著 现代药物毒理研究讲科学质量 新技术新方法新模型新要求 现代药物毒理学迅猛发展,按研究层次分 一般毒理学 组织器官毒理学 遗传毒理学 生殖毒理学 细胞毒理学 受体毒理学 基因毒理学 分子毒理学按研究对象分 药物毒理学 工业毒理学 环境毒理学 卫生毒理学 食品毒理学 农药毒理学 化妆品毒理学还有现代毒理学 发现毒理学等,新型交叉学科似雨后春笋药物化学及相关学科分析测试有关学科药剂学及相关学科药理学及分支学科药物经济管理相关学科临床和基础医学相关学科分子生物学及相关学科结构生物学 计算机和信息学等,学科发展全面提高新药评价水平合成新技术 制剂新工艺分析新方法 筛选新模式生命科学前沿技术应用 功能基因组学 蛋白质组学 生物信息学发现或者验证新的作用靶点新化合物 新药源 新制剂,药学研究基础更扎实药效研究前提更把握毒性研究核心更全面临床研究关键更可靠治病不断有新武器人类健康更有保障,第二节 新药评价简史,一、古代的新药评价(萌芽期)经验尝试为主 19世纪以前 我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草日遇七十毒周代“山海经”120种(动物为多)“周礼”记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞后汉“神农本草经”365种药,梁代陶弘景“神农本草经集注”730种唐代设置尚药局采药师唐代孙思邈“千金要方”5300种唐高宗令李绩编著“新修本草”884种宋代专设“掌药局” “御药院”宋代“太平惠民和剂局方”载方788个宋代法医专著“洗冤案”毒药及解毒药明代一代名医药师李时珍“本草纲目” 药物1892种药方11000余东方药典 日本药学研究生必读,二、近代的新药评价(发展期)讲科学有依据 19世纪20世纪50年代基础医药学的发展德国药师1803年提取吗啡法国药师1820年提取纯奎宁19世纪后期德国染料工业合成新药实验药理学开始应用,20世纪上半叶尤其是二次大战前后3050年各类新药大量发现新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大积极性高成绩喜人药害事件隐患形成,三、现代新药评价(成熟期)讲质量保健康20世纪60年代以来1.新药管理不断加强一系药政法规出台1906年美国第一个食品药品法1938年美国修订食品药品法1962年美国再次修订食品药品法1980年美国第三次修订食品药品法 各国药政管理更加规范严格,2. 新药评价技术不断提高学科发展不断完善化学合成计算机辅助组合化学植化提取开辟天然药物新来源药物分析技术先进灵敏新剂型研制生物利用度大大提高,药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用毒性评价执行GLP更加可靠药代动力学广泛应用更有价值临床研究实施GCP更有保障制剂生产GMP保证药剂质量药品流通实施GSP 有序进行,3.新药评价技术和要求国际统一ICH会议召开统一测试标准 药品质量评价 有效性评价 安全性评价生物技术药物的安全性评价 临床评价,四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶1963年卫生部“关于药政管理的若干规定”1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法”1978年卫生部“药政管理条例(试行)”1979年卫生部“新药管理办法(试行)”1980年卫生部修改“新药管理办法”,1984年人大常委会“药品管理法”1985年卫生部“新药审批办法”1998年SDA修订“新药审批办法”2001年人大常委会批准新修的“药品管理法”2002年国务院令“药品管理法实施条例”2002年SDA“药品注册管理办法”试行考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善2003.3 成立食品药品化妆品监督管理局2005年“药品注册管理办法”2007年“药品注册管理办法”修订 药学 毒理 临床各种指导原则,第三节 新药的寻找,一、经验积累 原始有限有用“神农尝百草”尝试经验中药 单方 验方 “百万锦方”二、偶然发现认真细心惊人青霉素(1928年)弗莱明Vit B1(1936年)埃杰克曼双香豆素 牛吃黄零陵草大出血,Vit c 航海中发现乙 醚炉边聊天氯 乙 烷拿破仑莫斯科冬战异 丙 嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇利 眠 宁拾遗而得氯 丙 嗪作为冬眠用六 神 丸 带状疱疹,三、化学合成重要手段组合化学定向合成 先导或目标化合物增强活性 增加选择性降低毒性 转变体内转化改变理化性质 降低成本光学异构体拆分,手性药物研究成热点,一种有效 一种有害 代表反应停 (R)-构型有效 (S)-构型致畸作用不同 代表氟西汀 (R)-构型抗抑郁 (S)-构型减肥一种有效 一种无效或低效 氧氟沙星和多巴为代表 (S)-构型有效 (R)-构型无效或低效已成功开发的单一对映体药物 奥司他韦 扎那米韦 奥马曲拉 左氧氟沙星(即S-型) 氟西汀（S-型）奥美拉唑（S-型）,四、中药天然药物提取潜力新型昨天已发现不少 吗啡 奎宁 麻黄碱 利血平 水飞蓟等临床用药一半来自天然药物今天又成为焦点 紫杉醇 青蒿素 人参甙Rf 喜树碱 靛玉红 三羟基异黄酮等明天更风光无限 常用中药有500多种化学成份 ，深入研究只有1/5，11146种药用植物中只有1/10经过化学药理研究,海洋药物资源丰富发现16000多种天然产物重要活性化合物200多种申请专利欧美日每年投入1亿多美元研究我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠 甘糖酯 多烯康 河豚毒素 烟草甘露醇和胃海康等正在开发的有：6-硫酸软骨素 海鞘素A B C 扭曲肉芝酯 刺参多糖钾等,五、药理筛选 关键瓶颈突破定向筛选HTPS综合筛选一药多筛普筛 高通量筛选 高内涵筛选六、代谢启迪合成有效代谢物模拟有效代谢物修饰有效代谢物,七、剂型改进 高新技术长效缓释制剂透皮吸收制剂脉冲式给药靶向给药粘膜吸收制剂 PEG化 脂质体 微球 微乳 纳米,八、利用毒性磺胺药：降血糖-氯磺丙脲 D860利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪抗甲状腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶 长春花碱致WBC 治白血病 红霉素im刺激性强 治血管瘤,九、机理研究降血压药镇静剂扩血管药(血管平滑肌)-受体拮抗剂利尿降压氟哌嗪-受体拮抗剂神经节阻断美加明,中枢部位钙拮抗剂 尼莫地平 硝苯地平血管紧张素I转化酶抑制剂 卡托普利冠心病治疗药扩张冠脉减轻心肌负担(前后负荷)减低心肌耗氧量心得安等广谱抗流感病毒药 神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂 达菲,十、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。病人发现新药 金刚胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病SDA发现酚酞在临床作为泻药应用,十一、发现新药新途径 内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等) 生物技术药物的大部分是内源性物质 海洋药物 太空环境十二、老药新用 不断涌现专著有：陈冠容老药新用 35种府军常用药物新用途手册168种 李世文 老药新用途 225种阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黄连素利特灵,第四节 新药评价内容,一、按评价学科分(一) 药学评价 名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准,中药提供药材来源及检定依据生态特征 栽培及加工技术药材性状 组织 理化鉴别 标本生物制品提供生产用原材料研究资料 (组织 细胞 菌株等)收集构建传代保存种子库的建立检定其它原材料的来源及质量标准临床用药物制造检定规程记录,(二)临床前药理主要药效学二种模型 量效关系 指标客观阳性对照 空白对照 时效关系 临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次作用机理 (全新药),一般药理（安全药理）三个剂量 临床途径 时效变化神经系统 心血管系统 呼吸系统 追加或补充安全药理药代动力学三个剂量 二种动物 临床途径 812个采样点药动学基本参数 方法学考证吸收 分布 代谢 排泄,(三) 临床前毒理学急性毒性 毒性症状 LD50二种动物 二种途径长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择指标测定二种动物 靶 器 官 安全剂量毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理,毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 Auc Cmax Tmax特殊毒性 遗传 生殖 致癌性局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血免疫毒性 (生物制品)依 赖 性 作用于CNS药物,(四)临床药理学I期临床 耐受性 药代II期临床 双盲随机对照 判断疗效III期临床 开放试验疗效安全性IV期临床 上市后监督 扩大病种 安全性,二、按药品注册管理办法分