妊娠期甲状腺疾病

妊娠期甲状腺疾病,1,内容 （1）概述 （2）妊娠期孕妇甲状腺功能 （3）妊娠期甲亢 （4）妊娠期甲减 （5）TPOAb阳性与妊娠结局 （6）甲状腺疾病孕期筛查,2,（一）概述 1.育龄妇女甲状腺疾病，多与自身免疫性疾病有关 2.妊娠期甲状腺功能异常的发病率 甲亢 国内 0.2-1，国外0.5-2 甲减 0.19-2.32 妊娠妇女内分泌疾病中占第二位，仅次于糖 尿病,3,3.甲状腺自身抗体 TRAb:促甲状腺激素(TSH)受体抗体. 兴奋型：甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI) 封闭性：甲状腺生长封闭抗体（TGBAb ）or TSH结合抑制性免疫球蛋白（TBII） TGAb:甲状腺球蛋白抗体 TPOAb（thyroid peroxidase antibody）： 甲状腺过氧化物酶抗体,4,4 甲状腺疾病分类 妊娠合并甲状腺功能亢进（甲亢） 妊娠合并甲状腺功能减退（甲减） 产后甲状腺炎,5,（二）妊娠期孕妇甲状腺功能,6,1.妊娠期甲状腺生理改变,（1）甲状腺稍增大，大概75%的孕妇增加20%左 右，在缺碘的地区可以达到40%。（2）血液稀释，血容量大约增加1500ml。甲状腺 激素和血清碘相应的也稀释。 (3 )”碘饥饿”肾的过滤功能增加，排碘增加，血 清无机碘的浓度下降，所以补碘很重要，尤 其在碘缺乏地区的补碘,7,2.妊娠期母体甲状腺功能的调节,（1）.HCG对妊娠期TSH水平的影响：呈负反馈影响 尤其在妊娠剧吐中60%有TSH降低，59%fT4水平升高-早孕期慎 重诊断甲亢,8,3.妊娠期母体甲状腺功能的调节,（2）甲状腺素结合球蛋白-TBG对TSH水平影响： 妊娠初2周内开始，20周前以直线上升，20周后维持高值到分娩，增加 程度是孕前的两倍。产后数周恢复正常,9,3.妊娠期母体甲状腺功能的调节,（3）.正反馈TRH、T4；负反馈TSH、T3,10,3.妊娠期母体甲状腺功能的变化, TT4 、TT3 ： FT3 、FT4 ： 早孕期轻度上升 妊娠末期轻度下降 促甲状腺激素 ：早孕期下降，随hCG的增加 达最高值时，TSH下降达最 低值，呈镜像,11,4.胎盘对甲状腺功能物质的通透性,药物 胎盘通透性 碘及放射碘 + TRH + 抗甲状腺药物 + 甲状腺自身抗体 + T4 + TSH - T3 -,12,5.胎儿甲状腺的发生发育,(1).胎儿甲状腺8-10周的时候就有吸碘的 功能。(2).12周有独立功能，在胎儿血清中能测出T3 T4 TSH，以后持续升高至35-37周达成人水平(3).18-20周下丘脑-垂体-甲状腺轴的系统 基本形成。这时母体的T4大约还有10%是胎儿 所需要的。,13,6. 母体甲状腺功能对胎儿的影响,（1）甲状腺疾病自身对胎儿的影响： 20周前胎儿发育依赖母体T4，尤其早孕期 完全依赖母体T4 （2）母体抗甲状腺功能药物对胎儿甲状腺功能的 影响：妊娠期如果用了抗甲状腺药物，新生儿发现 有48.6%会出血一过性的甲减 北京协和,14,6. 母体甲状腺功能对胎儿的影响,（3）甲状腺自身抗体对胎儿的影响：可增加早期流产率等抗甲状腺抗体通过胎盘（母体抗体水平高时） 先天性甲亢（甲状腺刺激性抗体通过胎盘 刺激胎儿甲状腺功能） 先天性甲低,15,7.甲状腺激素对胎儿生长发育的作用,对所有脏器的正常发育均有作用，尤其是大脑,16,（三）妊娠合并甲状腺机能亢进（hyperthyrodism）,17,5.甲亢与妊娠有很多共同的症状,有一些孕妇处在甲亢的早期阶段，合并早期妊娠，妊娠剧吐60%甚至伴有甲亢指标异常，16-18周以后恢复。应首先区分是妊娠本身的代谢变化，还是合并甲亢。,18,1.病因,第一位：Graves病：占85%以上的就是弥漫性毒性 甲状腺肿。第二位：毒性结节性甲状腺肿，这往往是散发的 ，大约占10%。第三位：慢淋甲炎即桥本病，慢性淋巴性甲状腺 炎的早期表现为甲亢，大约占1.1%。其他少见的，像滋养细胞病、甲状腺癌、或者是妊娠剧吐也表现有一过性的甲亢。,19,2.妊娠对甲亢的影响,甲亢孕妇妊娠期免疫抑制加强，病情可能有缓解产后免疫抑制解除，甲亢病情会一时性加重甲亢控制不当的孕妇，分娩或手术时可诱发甲亢危象。,20,3.甲亢对孕妇的影响,(1).轻症或治疗能控制者：对孕妇影响不大(2).重症或治疗不能控制者对孕妇影响： 感染 胎盘早剥 妊娠高血压疾病。,21,4.甲亢对胎儿的影响, 胎儿甲亢： 母体的TRAb -TSH受体的抗体有兴奋型， 其中的甲状腺刺激免疫球蛋白，是一种IgG 分子量小能通过胎盘，刺激胎儿的甲状腺 使得T4、T3增加，胎儿产生甲亢。,22,4.甲亢对胎儿的影响,胎儿甲减： 母体服抗甲状腺药物，通过胎盘可以对胎 儿产生影响，抑制T3、T4的产生。胎儿甲减甲状腺刺激抗体免疫球蛋白甲状腺抑制的免疫球蛋白抗甲状腺药物 造成甲减或甲亢。最后取决于这三种抗体和药物多少的平衡，然后决定胎儿的甲状腺功能。,23,4.甲亢对胎儿的影响, 围产儿影响： 流产，早产 胎死宫内、死产、新生儿病率 宫内生长受限,24,5.甲亢对新生儿的影响,新生儿可有自身免疫性疾病的表现.如淋巴组织肥大，血小板减少，血清的TRAb增高。新生儿可表现暂时的甲亢： 新生儿出生后，无母亲抗甲状腺药物的影响，TRAb （TRAb半衰期19天）的作用，有甲亢的症状，甚至可以持续1-5个月。新生儿甲减：新生儿甲减主要是因为ATD即抗甲状腺药物对胎儿的影响；甲状腺结合抑制抗体起作用，新生儿表现为甲减。,25,甲亢（GD）的诊断：,生化诊断正常甲功： TSH正常，fT4正常临床甲亢： TSH ，fT4 1.9/1000亚临床甲亢：TSH ，fT4正常 15/1000TRAb：未经治疗的GD者阳性率达80100,26,（四）妊娠期甲状腺功能减退症（hypothyroidism）,27,1.妊娠甲减的诊断 临床甲减： TSH* 。 TT4/FT4 TSH* 达 10mIU/L，即使 TT4/FT4 正常 1.8/1000 亚临床甲减: TSH* TT4/FT4正常 23/1000,28,1.妊娠甲减的诊断 低T4血症： TSH* 正常 TT4 /FT4 低T4血症的诊断： TSH* 正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L （7.8g/dL） 目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围 TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍 国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能,29,1.妊娠甲减的诊断 TPOAb阳性 : 原发性甲减可能与甲状腺自 身免疫损害有关，许多患者 存在高滴度的TGAb和TPOAb，TSH封闭型抗体也可能是本病的病因之一亚临床甲减可进展为临床甲减，尤其是免疫抗体滴度高者,30,N = 13,599 singleton pregnancies (solid line)N = 132 twin pregnancies (dotted line)Shaded area = potential misdiagnosis based on non-pregnant ranges,妊娠期TSH*的正常值范围,研究目的:确定不同孕周TSH的正 常范围实验设计:13,599例 单胎，132 例双胎，测定TSH计 算正常值范围 (2.5th 97.5th)该研究未测定甲状腺自身抗体结果：如果采用非妊娠期标准 28TSH97.5th将被误认为正常 11TSH0.4IU/L将被误认异常,Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753-757.,31,TSH*的正常值范围,正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L 上述实验排除甲状腺疾病患者（包括TPO抗体阳性的AITD）后TSH的正常范围为 0.32.5mIU/L 学者提出：2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围 的上限,32,TSH*的正常值范围,AACE（ American Association of Clinical Endocrinologists,2002）建议采用的新的TSH参考值上限妊娠妇女： 早孕期 2.5 mIU/L 中孕期 3.0 mIU/L 晚孕期 3.0 mIU/L,33,2.甲减与妊娠结局 妊娠期TSH升高与儿童智商的关系,Control, n = 124Untreated hypothyroidism, n = 48,0,5,10,15,20,25,Control children,Children of mothers with untreated hypothyroidism,Percent of children with IQ 85,5 %,19 %,P value = 0.007,34,妊娠期甲减与后代智商的关系实验设计 测定17孕周血样的TSH值 测定其后代89岁时的IQ (智力、注 意力、语言、阅读能力、学校表现、 手眼协调能力等） 结果：未治疗的甲减，其后代IQs 85的比例明 显增多，平均智商较正常对照低7分； 甲减治疗者其后代IQs 6 mIU/LTSH越高，胎儿死亡率越高孕期筛查甲功可能改善妊娠结局,WC Allan et al. J Medical Screening 2000; 7:127-130.Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening.,(p0.001)*,*p value for comparison to TSH 80%.TPO-Ab滴度与PPT的发生、种类及程度相关3高滴度:甲减/甲亢后甲减低滴度：甲亢，甲功正常,44,3. TPO-Ab阳性治疗监测,妊娠期需要定期监测血清TSH。 1-20周每4周一次，26-32周至少1次。监测期间TSH超过了特异性范围，应给予L-T4治疗增加妊娠期并发症风险，干预治疗研究少，不推荐也不反对干预治疗,45,（六）关于甲状腺疾病的孕期筛查,46,1.孕期筛查甲减的理论依据,人群（女性）发病率高症状不典型甲减/亚临床甲减与母儿不良妊娠结局相关TPO-Ab与甲减及不良妊娠结局有关治疗后可改善妊娠结局 故应考虑对孕妇在孕前或孕期进行甲状腺功能筛查,47,2.有关筛查的争议,普查VS高危人群筛查,高危人群 孕前甲亢、甲减史、曾做过甲状腺叶切除 产后甲状腺炎史 甲状腺肿物的孕妇 甲状腺抗体阳性的孕妇 TPO-Ab (+) 自身免疫性甲状腺疾病的家族史 孕妇有症状或体征提示甲亢或甲减,48,高危人群I型糖尿病其他自身免疫性疾病：类风湿关节炎 干燥综合征可能致甲状腺功能贮备降低的情况，颈部放疗史 有不孕症、流产、早产史孕妇无明显原因的胎儿生长受限或孕妇体重增长缓慢,49,高危人群 筛查的时机与方法 时机：准备怀孕或第一次产前检查时对以上高 危妇女进行血清学筛查 方法：TSH、TPO-Ab 、fT4,50,3.American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)American Thyroid Association (ATA)The Endocrine Society,“ we favor routine screening for pregnant women and those contemplating pregnancy .”“We also strongly agree with an aggressive approach to case-finding in patients presenting with symptoms and/or signs that suggest the possibility of thyroid dysfunction.”,1.H Gharib et al. J Clin Endo Metabol 2005;90:581-585.,建议对孕妇或准备怀孕的妇女进行常规筛查也可以对高危人群或有症状的人群进行筛查,51,US National Academy of Clinical Biochemistry (NACB),孕前或早孕期通过TSH和TPO-Ab筛查甲减，对于发现轻度的甲减 (TSH 4.0 mIU/L) 和评估产后甲状腺炎的发生（TPO-Ab升高)很重要早孕期高滴度的TPO-Ab 是产后甲状腺炎的高危因素 用LT-4治疗甲减的患者应每3个月评估一次甲状腺功能（血清TSH） .,Adapted from: Demers LM, Spencer CA. Thyroid 2003:13:11.,孕妇甲功测定的建议,52,孕期自身免疫性甲减的筛查流程（参考）,测定血清 TSH 和 TPO-Ab,TSH 4 IU/mL不考虑 TPO-Ab,Adapted from: D Glinoer and F Delange. Thyroid 2000;10:871-8870, andA Stagnaro-Green. J Clin Endo Mtabol. 2002;4042-4047,TSH 正常TPO-Ab （）,