肝胆系统疾病及用药

肝胆系统疾病的诊断与药物治疗,宋志强 北京大学第三医院消化科,药物性肝病Drug Induced Liver InjuryDILI,药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化， 甚至肝癌,定义,分类,可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正 比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短， 诊断相对容易不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量 无关，潜伏期不定，诊断较为困难代谢特异体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞,发病机制,局灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润可见类上皮肉芽肿形成微泡性脂肪变和脂肪性肝炎肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征,病理表现,临床表现,急性药物性肝病急性肝细胞性损伤病理表现为坏死、脂肪变或两者均有生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度 升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现 为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、 昏迷等）,临床表现,急性药物性肝病急性胆汁淤积性损伤通常不发生肝衰竭，急性期预后良好单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸 明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高（不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固 醇升高,临床表现,急性药物性肝病混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物 撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生 胆管消失综合征亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP 轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药 情况下自行缓解,临床表现,急性药物性肝病全身表现变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多假性单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞抗核抗体抗微粒体抗体造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血其他脏器损伤,亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严 重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病 变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等,临床表现,明确的用药史（用药后发病）肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征停药后肝损害减轻排除其他病因必要时肝活检,诊断,急性药物性肝损伤因果关系评价,诊断,急性药物性肝损伤因果关系评价,诊断,急性药物性肝损伤因果关系评价,诊断,急性药物性肝损伤因果关系评价,诊断,最后判断：8 非常可能；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；0 无关,急性药物性肝损伤因果关系评价,诊断,最主要措施：立即停用有关药物和可疑药物对症支持治疗严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象,治疗,非特异解毒剂：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟宾制剂等肝细胞损伤为主者：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等胆汁淤积为主者：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等糖皮质激素：谨慎用于有明显过敏特异质征象或肝内胆汁 淤积者,治疗,还原型谷胱甘肽作用机理：通过巯基与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对 巯基的破坏，保护细胞中含巯基的蛋白和酶常用剂量：口服：每次400mg，每日3次静脉：每日1200-1800mg,治疗,甘草酸二铵作用机理：在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松 与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，有较强的抗 炎、保护肝细胞膜与改善肝功能的作用常用剂量：口服：每次150mg，每日3次静脉：每日150mg,治疗,多烯磷脂酰胆碱作用机理：是细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生；增加磷脂依赖 性酶类的活性；提供能量；分泌入胆汁，改善胆汁中胆固 醇和磷脂的比例，增加胆汁成分的水溶性常用剂量：口服：每次456mg，每日3次静脉：每日465-930mg,治疗,熊去氧胆酸作用机理：增加胆汁分泌，抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆 固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度常用剂量：口服：每次250mg，每日3次,治疗,腺苷蛋氨酸作用机理：是人体普遍存在的活性分子，作为甲基供体参与体内重 要的生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积常用剂量：口服：每次500-1000mg，每日2次静脉：每日500-1000mg,治疗,根据发病机制分为可预测性和不可预测性临床分型：急性、亚急性、慢性急性药物性肝病最常见，分为肝细胞性、胆汁淤积性、混合性、 亚临床性诊断要点：用药史，肝细胞损害和胆汁淤积，停药后肝损害减轻诊断困难时，可采用急性药物性肝损伤因果关系评价国际标准最主要治疗措施是立即停用有关药物，同时予对症支持治疗,知识要点,非酒精性脂肪肝Non-alcoholic Fatty Liver DiseaseNAFLD,非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确的损肝 伤因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为 主要特征的临床病理综合征。,定义,临床分型单纯性脂肪肝（Simple Fatty Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver Cirrhosis）肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma, HCC）,分型,引起NAFLD的常见的危险因素,疾病,肥胖症,高脂血症,2 型糖尿病,在相关疾病患者中NAFLD 的患病率(%),3098,2160,2178,流行病学,发病机制,肝损伤相关表现大多数无症状乏力、食欲不振、恶心、呕吐 肝区或右上腹部不适,临床表现,原发疾病的表现肥胖糖耐量异常/T2DM 高血压血脂异常微量白蛋白尿高尿酸血症/痛风,临床表现,人体学指标身高、体重、腰围、血压肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、24小时尿蛋白 影像学检查：首选超肝活检,辅助检查,临床诊断,无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性、药物性、全胃肠外营养等可致脂肪肝的疾病肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准无其他原因可以解释的肝酶持续异常肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准可有体重超重和/或内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血 压等代谢综合征具备上述第1-2项和第3及第4项中任一项可能为NAFLD 具备上述第1项+第2项+第5项者可确诊为NAFLD,治疗,非药物性基础治疗饮食控制 加强运动防治原发病或相关危险因素 避免加重肝脏损害因素减肥,药物治疗（1）胰岛素增敏剂双胍类（二甲双胍）：增强外周组织对胰岛素的敏感 性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-，减少肝脏 脂肪沉积噻唑烷二酮（罗格列酮）：提高组织对胰岛素的敏感性，减少游离脂肪酸的产生，抑制脂质过氧化及TNF-活性,治疗,药物治疗（2）他汀类降脂药物不明原因转氨酶持续升高和NAFLD患者可安全应用他汀所致孤立性无症状转氨酶轻度升高（120U/L）无需停用合并慢性活动性肝炎以及不明原因转氨酶升高和NAFLD的高脂血症患者亦可在保肝药物基础上应用常 规剂量,治疗,药物治疗（3）抗氧化及抗炎治疗维生素E或维生素C还原型谷光甘肽等熊去氧胆酸针对TNF-的药物益生元和益生菌,治疗,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征可导致单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等与肥胖症、高脂血症、2 型糖尿病等密切相关腹部超声为首选影像学诊断方法控制饮食、减体重、防治相关疾病是重要的非药物治疗手段药物治疗主要包括胰岛素增敏剂（如二甲双胍、罗格列酮）、 他汀类降脂药、抗氧化和抗炎制剂等,知识要点,胆石症Cholelithiasis,胆道系统解剖,胆道系统包括肝内胆管、肝外胆管、胆囊及Oddi括约肌等胆囊三角是由胆囊管、肝总管、肝脏下缘所构成的三角区,分泌、贮存、浓缩与输送胆汁,胆道系统生理,胆石症定义,胆石症是指发生在胆囊和胆管的结石,胆囊结石肝外胆管结石 肝内胆管结石,胆石症分型,胆固醇结石或以胆固醇为主的混合结石男女发病比例,胆囊结石,男,男,男,女,女,女,青年,中年,老年,发病机制胆汁成分及理化性质改变胆固醇过饱和 促成核因子分泌大量粘液糖蛋白胆囊收缩能力减低胆汁瘀滞,胆囊结石,临床表现无症状静止性胆囊结石 消化不良等胃肠道症状 胆绞痛胆囊积液其他继发表现：继发胆管结石、胆源性胰腺炎、胆 石性肠梗阻、胆囊癌变,胆囊结石,胆囊结石,辅助检查B超首选 胆囊造影 CTMRI,胆囊结石,诊断病史体征影像学证据,胆囊结石,治疗胆囊切除手术腹腔镜开腹手术 体外碎石溶石,肝外胆管结石,原发性胆管结石继发性胆管结石,肝外胆管结石,病理生理改变胆管梗阻 继发感染 肝细胞损伤胆源性胰腺炎,肝外胆管结石,临床表现：取决于有无胆道梗阻及感染症状：Charcot三联征痛、烧、黄 体征：剑突下及右上腹压痛、叩击痛 实验室检查：血胆红素、白细胞影像学检查：胆管内结石及胆管扩张影像,肝外胆管结石,辅助检查B超首选CT、MRCP ERCP,内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）ERCP诊断胆总管结石的敏感 度及特异度超过95%ERCP乳头括约肌切开取石成 功率大于90%ERCP总并发症的发生率5%， 死亡率小于1%，均优于手术 治疗,肝外胆管结石,肝外胆管结石,治疗手术原则：尽可能取净结石解除胆道梗阻，去除感染病灶 术后保持胆汁引流通畅,肝外胆管结石,术式选择胆总管切开取石加T管引流术 胆肠吻合术Oddi括约肌成形术,药物溶石,口服溶石适应证：单纯胆固醇结石直径小于10mm机制：抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成及分 泌，降低胆汁中胆固醇饱和度常用药物：熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸其他药物：猪去氧胆酸、前列腺素拮抗剂,药物溶石,灌注溶石胆固醇结石主要药物：甘油单辛酸酯 其他药物：肝素、胆酸钠 胆色素结石主要药物：偏磷酸钠其他药物：依地酸钠、复方去氧胆酸钠、复方猪胆汁酸钠,利胆排石药物,促进胆汁分泌胆汁排出量增加，冲刷胆道刺激肝脏代谢、促进脂肪消化吸收、降低血胆固醇代表药物：去氢胆酸、胆酸钠、亮菌甲素 促进胆汁排出刺激十二指肠黏膜反射性引起胆囊收缩及胆道括约肌松弛代表药物：硫酸镁、胆囊收缩素,利胆中成药,代表药物：胆石通、胆石清、消炎利胆片、胆益宁、胆宁、金胆片、胆乐胶囊有效成分：金钱草、茵