糖尿病的临床用药

糖尿病的临床用药,甘孜卫生学校内科教研组,杨 毅,2015年6月,1,糖尿病的 药物治疗主要包括胰岛素口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂。,2,胰岛素,胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。酸性蛋白质，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,3,药理作用,（1）对代谢的影响糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；,4,（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用 作用机制 胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应,5,胰岛素的来源,动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素,6,人胰岛素较动物胰岛素的优点,免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少,7,8,胰岛素的剂型,1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。,9,常用重组人胰岛素制剂及其效应时间,10,胰岛素的给药途径,皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。静脉给药 只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。,11,笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好,12,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,13,胰岛素治疗的方法,替代治疗补充治疗,使用原则个体化，从小剂量开始（皮下）1 型糖尿病：替代治疗 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。,14,胰岛素的副作用,低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见,15,口服降糖药,针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂,针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素,16,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物 -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类，双胍类,17,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SUs 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈,18,常用的磺脲类药物,19,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。,20,格列美脲的特点,格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,21,磺脲类药物适应症,可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,22,磺脲类药物使用方法,适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,23,禁忌症,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,24,副作用,低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应,25,缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种,26,磺脲类药物原发失效,指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）,27,SU继发失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。,28,继发失效常见原因,患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。,29,餐时血糖调节剂,Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈),30,适应症,正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。,31,用法及用量,“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。,32,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。,33,抑制肝葡萄糖生成的药物,双胍类药物,34,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,35,适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,36,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,37,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,38,减少碳水化合物吸收的药物,糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,39,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,40,适应症,空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生,41,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,42,TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs),43,降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,44,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,45,适应症,适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,46,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,47,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心